Los compuestos y métodos para inhibir la progresión mitótica mediante la inhibición de la aurora quinasa.

Un compuesto de fórmula (Va):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

donde:

Rc es hidrógeno;cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; ycada uno de Rc1 y Rc5 seselecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5',donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático;

Rg es hidrógeno;

cada uno de Rh y Rk es independientemente hidrógeno o Rd, y al menos uno de Rh y Rk se selecciona del grupo queconsiste en -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(≥NR4)-N(R4)2, -C(O)N(R4)C(≥NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(≥NR4)-N(R4)-C(O)R5 o-NR4C(O)R5;

cada Rd es independientemente R2d, un alifático opcionalmente sustituido, o un grupo arilo, heteroarilo oheterociclilo, opcionalmente sustituido;

R2d es -halo, -NO2, -CN, -C(R5)≥C(R5)2, -C≡C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5,-NR4C(O)N(R4)2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC(O)N(R4)2, -O-C(O)R5, -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2,-C(≥NR4)-N(R4)2, -C(≥NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)C(≥NR4)-N(R4)2, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -P(O)(R5)2 o-P(O)(OR5)2;

cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmentesustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo de5 a 6 átomos o heterociclilo de 4 a 8 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S;

cada R5 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmentesustituido; y

cada R6 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido; donde el término "alifático"significa hidrocarburos C1-12 de cadena lineal, ramificada o cíclica completamente saturados o que contienen una omás unidades de insaturación, pero no son aromáticos.

Los compuestos y métodos para inhibir la progresión mitótica mediante la inhibición de la aurora quinasa

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer. En particular, la invención proporciona compuestos que inhiben las enzimas Aurora quinasas, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de uso de los compuestos para el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención

Según la American Cancer Society, se estima que en 2004 se diagnosticó por primera vez cáncer a 1.4 millones de norteamericanos y aproximadamente 560 000 víctimas murieron de esta enfermedad. Si bien los avances médicos

han aumentado las tasas de supervivencia al cáncer, existe una necesidad continua de tratamientos nuevos y más eficaces.

El cáncer se caracteriza por una reproducción celular descontrolada. La mitosis es una etapa del ciclo celular durante la cual una serie de fenómenos complejos aseguran la fidelidad de la separación de los cromosomas en dos 20 células hijas. Varios tratamientos anticancerígenos actuales, que incluyen los taxanos y los alcaloides de la vinca, actúan inhibiendo la maquinaria mitótica. El progreso de la mitosis es regulado en gran medida por fenómenos de proteólisis y fosforilación que son mediados por quinasas mitóticas. Los integrantes de la familia de Aurora quinasas

(p. ej., Aurora A, Aurora B, Aurora C) regulan el progreso de la mitosis a través de la modulación de la separación del centrosoma, la dinámica del huso, el punto de control del ensamblaje del huso, la alineación de los cromosomas, 25 y la citocinesis (Dutertre et al., Oncogene, 21: 6175 (2002) ; Berdnik et al., Curr. Biol., 12: 640 (2002) ) . La sobreexpresión y/o amplificación de las Aurora quinasas se ha vinculado a la oncogenia en varios tipos de tumores entre otros de colon y mama (Warner et al., Mol. Cancer Ther., 2: 589 (2003) ; Bischoff et al., EMBO, 17: 3062 (1998) ; Sen et al., Cancer Res., 94: 1320 (2002) ) . Por otra parte, la inhibición de la Aurora quinasa en células tumorales resulta en detención de la mitosis y apoptosis, lo que sugiere que esas quinasas son objetivos importantes para el

tratamiento del cáncer (Ditchfield, J. Cell Biol., 161: 267 (2003) ; Harrington et al., Nature Med., 1 (2004) ) . En US 2003/055068 se describen compuestos de pirazol como inhibidores de la aurora-2. Dado el papel fundamental de la mitosis en el progreso de prácticamente todas las neoplasias, se espera que los inhibidores de las Aurora quinasas tengan aplicación en un amplio rango de tumores humanos. Por consiguiente existe la necesidad de nuevos inhibidores de la Aurora quinasa.

Descripción de la invención

Esta invención proporciona compuestos que inhiben la Aurora quinasa. Estos compuestos son útiles para inhibir la Aurora quinasa in vitro o in vivo y son especialmente útiles para el tratamiento de los trastornos de proliferación 40 celular incluido el cáncer. Los inhibidores de la Aurora quinasa de la invención tienen la fórmula (Va) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde: Re es hidrógeno; cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; ycada uno de Re1 y Rc5 se

45 selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; Rg es hidrógeno;cada uno de Rh y Rk es independientemente hidrógeno o Rd, y al menos uno de Rh y Rk se selecciona del grupo que consiste en -CO2R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (O) N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (O) R5 o -NR4C (O) R5; cada Rd es independientemente R2d, un alifático opcionalmente sustituido, o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2d es -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C:C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC (O) N (R4) 2, -O-C (O) R5, -CO2R5, -C (O) -C (O) R5, -C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -N (R4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) SO2R6, -N (R4) SO2N (R4) 2, -P (O) (R5) 2 o -P (O) (OR5) 2; cada R4 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo de 5 a 6 átomos o heterociclilo de 4 a 8 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S.Cada R5 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo, opcionalmente sustituido.Cada R6 es independientemente un grupo alifático

o arilo, opcionalmente sustituido.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (Va) , así como usos de los compuestos reivindicados para inhibir la actividad de la Aurora quinasa y para tratar trastornos mediados por la Aurora quinasa.

Los compuestos de esta invención incluyen los descritos precedentemente en general, y se ilustran además mediante las clases, subclases y especies dadas a conocer en este documento. A los términos utilizados en este documento se les debe conferir los significados definidos a continuación, a menos que se indique lo contrario.

Según se usa en este documento, el término "Aurora quinasa" se refiere a cualquiera de una familia de serina/treonina quinasas involucradas en el progreso de la mitosis. Diversas proteínas celulares que tienen un papel fundamental en la división celular son sustratos para la fosforilación por las enzimas Aurora quinasas, incluidas, pero no exclusivamente, histona H3, p 53, CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina II, proteína fosfatasa-1, TPX-2, INCENP, survivina, topoisomerasa II alfa, vimentina, MBD-3, MgcRacGAP, desmina, Ajuba, XIEg5 (en Xenopus) , Ndc10p (en levadura en gemación) y D-TACC (en Drosophila) . Las enzimas Aurora quinasas son ellas mismas sustratos para la autofosforilación, p. ej., en Thr288. A menos que el contexto indique lo contrario, el término "Aurora quinasa" se refiere a cualquier proteína Aurora quinasa de cualquier especie, incluidas, pero no exclusivamente, Aurora A, Aurora B y Aurora C, preferentemente Aurora A o B. Preferentemente la Aurora quinasa es una Aurora quinasa humana.

La expresión "inhibidor de Aurora quinasa" o "inhibidor de la Aurora quinasa" se usa para dar a entender un compuesto que tiene una estructura como la definida en este documento, que es capaz de interaccionar con una enzima Aurora quinasa e inhibir su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de la Aurora quinasa significa reducir la capacidad de una Aurora quinasa para fosforilar un sustrato peptídico o proteico. En diversas realizaciones, dicha reducción de la actividad de la Aurora quinasa es al menos de alrededor de 50%, al menos de alrededor de 75%, al menos de alrededor de 90%, al menos de alrededor de 95% o al menos de alrededor de 99%. En diversas realizaciones, la concentración de inhibidor de Aurora quinasa necesaria para reducir la actividad enzimática de la Aurora quinasa es menor de alrededor de 1 μM, menor de alrededor de 500 nM, menor de alrededor de 100 nM o menor de alrededor de 50 nM.

En algunas realizaciones, dicha inhibición es selectiva, es decir, el inhibidor de la Aurora quinasa reduce la capacidad de una Aurora quinasa para fosforilar un sustrato peptídico o proteico a una concentración que es menor que la concentración de inhibidor necesaria para producir otro efecto biológico no relacionado, por ejemplo, la reducción de la actividad enzimática de una quinasa diferente. En algunas realizaciones, el inhibidor de la Aurora quinasa también reduce la actividad enzimática de otra quinasa, preferentemente de una que esté implicada en el cáncer.

El término "alrededor" se usa en este documento con el significado de aproximadamente, en el entorno de, más o menos, o casi. Cuando el término "alrededor" se usa junto con un rango numérico, modifica ese rango extendiendo los límites en más y en menos de los valores numéricos indicados. En general, el término "alrededor" se usa en este documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del... [Seguir leyendo]

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; donde: Rc es hidrógeno;cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,

halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; ycada uno de Rc1 y Rc5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -halo, C1-3 alifático, C1-3 fluoroalifático y -OR5', donde R5' es hidrógeno o C1-3 alifático; Rg es hidrógeno; cada uno de Rh y Rk es independientemente hidrógeno o Rd, y al menos uno de Rh y Rk se selecciona del grupo que

consiste en -CO2R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (O) N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (O) R5 o -NR4C (O) R5; cada Rd es independientemente R2d, un alifático opcionalmente sustituido, o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; R2d es -halo, -NO2, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C:C-R5, -OR5, -SR6, -S (O) R6, -SO2R6, -SO2N (R4) 2, -N (R4) 2, -NR4C (O) R5,

-NR4C (O) N (R4) 2, -NR4CO2R6, -O-CO2R5, -OC (O) N (R4) 2, -O-C (O) R5, -CO2R5, -C (O) -C (O) R5, -C (O) R5, -C (O) N (R4) 2, -C (=NR4) -N (R4) 2, -C (=NR4) -OR5, -N (R4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) SO2R6, -N (R4) SO2N (R4) 2, -P (O) (R5) 2 o -P (O) (OR5) 2; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heteroarilo de

5 a 6 átomos o heterociclilo de 4 a 8 átomos, opcionalmente sustituido, que tiene además del átomo de nitrógeno 0-2 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno, o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido; y cada R6 es independientemente un grupo alifático o arilo, opcionalmente sustituido; donde el término "alifático"

significa hidrocarburos C1-12 de cadena lineal, ramificada o cíclica completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero no son aromáticos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde: cada uno de Rb2 y Rb3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo,

metilo, trifluorometilo y metoxi; cada uno de Rc1 y Rc5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi; y al menos uno de Rh y Rk es -CO2R5, donde R5 es hidrógeno o C1-6 alifático.

40 3. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la reivindicación 1 o 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que comprende además otro agente terapéutico.

45 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para usar en la inhibición de la actividad de la Aurora quinasa en una célula.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por la

Aurora quinasa. 118

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por la Aurora quinasa, donde el trastorno mediado por la Aurora quinasa es cáncer.

5 8. El compuesto de la reivindicación 7 para usar en el tratamiento del cáncer, donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático.

9. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 2 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno

mediado por la Aurora quinasa seleccionado del grupo que consiste en cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de próstata y cáncer pancreático.