Procedimiento para la producción de gamma-cetoacetales.

Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (1),

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (2) **Fórmula**

(en la que Ar representa un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo C6-C14 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α; el grupo de sustituyentes α consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C1-C6, grupos alquil C1-C6 tio, grupos mercapto, grupos alquil C1-C6 sulfonilo y grupos sulfamoílo; y X representa un átomo de halógeno) con un compuesto de fórmula general (3) **Fórmula**

(en la que Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo (s) alcoxi C1-C6, o un grupo cicloalquilo C3-C6; o Ra y Rb tomados juntos representan un grupo alquileno C4-C8) en un disolvente inerte, e hidrolizar el producto con un ácido para dar un compuesto de fórmula general (4) **Fórmula**

(en la que Ar tiene el mismo significado que el indicado anteriormente), seguido de hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (4) con un compuesto de fórmula general (5) **Fórmula**

HO-W-OH (5)

(en la que W representa un grupo alquileno C1-C6) en presencia de un ácido para dar un compuesto de fórmula general (1) **Fórmula**

(en la que Ar y W tienen los mismos significados que los indicados anteriormente).

Procedimiento para la producción de gamma-cetoacetales Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para producir compuestos γ-cetoacetales.

Antecedentes de la invención Los compuestos γ-cetoacetales de formula general (A) mostrados a continuación se conocen como intermedios para producir un derivado de 4-metil-1, 2-diarilpirrol (Publicación de Patente Japonesa (Kokai) Número 2000-80078) que se conoce como un analgésico útil (véase la Patente de Estados Unidos número 5908858)

(en la que Ar1 representa un grupo arilo que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes, cada uno de R1 y R2 representa independientemente un grupo alquilo inferior o R1 y R2 tomados juntos representan un grupo trimetileno o similar) .

El procedimiento para producir dichos compuestos γ-cetoacetales, en los que se usan nitrometano (CH3NO2) y una base, está documentado (Publicación de Patente Japonesa (Kokai) Número 2000-80078) . Puesto que el nitrometano puede explotar, el procedimiento debe realizarse cuidadosamente. Por lo tanto, hay algunos problemas considerables en el procedimiento; por ejemplo, el procedimiento para la preparación de compuestos γ-cetoacetales, especialmente en una producción a gran escala, resulta particularmente complejo para evitar que ocurran explosiones. El documento US 5.935.990 desvela la preparación de derivados de pirrol a partir de los acetales correspondientes. El documento EP-A-0799823 desvela la preparación de aldehídos a partir de α-halocetonas por reacción con enaminas.

Divulgación de la invención Los inventores han investigado un procedimiento para la producción de compuestos γ-cetoacetal, descubrieron un procedimiento para la producción de los mismos usando un derivado de enamina, aunque no nitrometano, y obtuvieron el producto deseado con alta pureza por un procedimiento simple con buenos rendimientos y, de esta manera, completaron la presente invención.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (1) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general (2)

(en la que Ar representa un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo C6-C14 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α; el grupo de sustituyentes α consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C1-C6, grupos alquil C1-C6 tio, grupos mercapto, grupos alquil C1-C6 sulfonilo y grupos sulfamoílo; y X representa un átomo de halógeno) con un compuesto de fórmula general (3)

(en la que R8 y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo o grupos alcoxi C1-C6, o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R8 y Rb tomados juntos representan un grupo alquileno C4-C8) en un disolvente inerte, e hidrolizar el producto con un ácido para dar un compuesto de fórmula general (4)

(en la que Ar tiene el mismo significado que el indicado anteriormente) , seguido de hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (4) con un compuesto de fórmula general (5)

HO-W-OH (5)

(en la que W representa un grupo alquileno C1-C6) en presencia de un ácido para dar un compuesto de fórmula general (1)

(en la que Ar y W tienen los mismos significados que los indicados anteriormente) .

Entre los procedimientos anteriores, los procedimientos preferidos son:

(2) un procedimiento en el que Ar es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes α,

(3) un procedimiento en el que Ar es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionado independientemente entre el grupo de sustituyentes que consiste en grupos metilo, metoxi, etoxi y metiltio,

(4) un procedimiento en el que Ar es un grupo 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4metiltiofenilo, 3, 4-dimetilfenilo o 3, 4-dimetoxifenilo,

(5) un procedimiento en el que X es un átomo de bromo o un átomo de yodo,

(6) un procedimiento en el que X es un átomo de bromo,

(7) un procedimiento en el que Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C2-C5, un grupo alquilo C2-C5 sustituido con un grupo o grupos alcoxi C1-C4 o un grupo cicloalquilo C4-C6,

(8) un procedimiento en el que Ra y Rb son iguales o diferentes, y cada uno representa independientemente un grupo isopropilo, isobutilo, isopentilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, ciclopentilo o ciclohexilo,

(9) un procedimiento en el que Ra y Rb son ambos un grupo isobutilo,

(10) un procedimiento en el que W es un grupo alquileno C3-C5 de cadena lineal, y

(11) un procedimiento en el que W es un grupo 2-metiltrimetileno o 2, 2-dimetiltrimetileno. Adicionalmente, la presente invención proporciona

(12) un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (7)

(en la que Ar representa un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo C6-C14 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α; el grupo de sustituyentes α consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C1-C6, grupos alquil C1-C6 tio, grupos mercapto, grupos alquil C1-C6 sulfonilo, y grupos sulfamoílo; e Y representa un grupo metilo o amino) que incluye un procedimiento de acuerdo con el apartado (1) anterior para la producción de un compuesto de fórmula general (1) , en el que el compuesto de fórmula general (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (6)

(en la que Y es un grupo metilo o amino) para dar el compuesto de fórmula general (7) , y (13) un procedimiento de acuerdo con el apartado (12) anterior para la producción de un compuesto de fórmula general (7) , en la que Y es un grupo amino.

Los términos "grupo arilo C6-C10", "átomo de halógeno", "grupo alquilo C1-C6", "grupo alquilo C1-C6 halogenado", "grupo alcoxi C1-C6", "grupo alquil C1-C6 tio", "grupo alquil C1-C6 sulfonilo", "grupo cicloalquilo C3-C6", "grupo alquileno C4-C8" y "grupo alquileno C1-C6", que se usan en esta memoria descriptiva para especificar la presente invención, se definen a continuación.

El resto "grupo arilo C6-C10" del grupo arilo de "grupo arilo C6-C10" y "grupo arilo C6-C10 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente en el grupo de sustituyentes α" en la definición de Ar es un grupo fenilo o naftilo y, preferentemente, un grupo fenilo.

Además, el "grupo arilo C6-C10" descrito anteriormente puede estar opcionalmente condensado a un grupo cicloalquilo C3-C10 (preferentemente un grupo cicloalquilo C5-C6) , por ejemplo, un grupo arilo condensado es un grupo indanilo.

El "grupo arilo C6-C10 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α" en la definición de Ar es preferentemente un grupo C6-C10 sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α, más preferentemente un grupo arilo C6-C10 sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α y, aún más preferentemente, un grupo arilo C6-C10 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α.

El "átomo de halógeno" en las definiciones del grupo de sustituyentes α y X es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. El átomo de halógeno preferido en un grupo de sustituyentes α es un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo y, aún más preferentemente, un átomo de flúor o un átomo de cloro. El átomo de halógeno preferido en X es un átomo de bromo o un átomo de yodo, particularmente más preferentemente un átomo de bromo. El "grupo alquilo C1-C6" en las definiciones del grupo de sustituyentes α, Ra y Rb, y el resto alquilo del "grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo o grupos alcoxi C1-C6" en las definiciones de Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (1) , procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (2)

(en la que Ar representa un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo C6-C14 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α; el grupo de sustituyentes α consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C1-C6, grupos alquil C1-C6 tio, grupos mercapto, grupos alquil C1-C6 sulfonilo y grupos sulfamoílo; y X representa un átomo de halógeno) con un compuesto de fórmula general (3)

(en la que Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo (s) alcoxi C1-C6, o un grupo cicloalquilo C3-C6; o Ra y Rb tomados juntos representan un grupo alquileno C4-C8) en un disolvente inerte, e hidrolizar el producto con un ácido para dar un compuesto de fórmula general (4)

(en la que Ar tiene el mismo significado que el indicado anteriormente) , seguido de hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (4) con un compuesto de fórmula general (5)

HO-W-OH (5)

(en la que W representa un grupo alquileno C1-C6) en presencia de un ácido para dar un compuesto de fórmula general (1)

(en la que Ar y W tienen los mismos significados que los indicados anteriormente) .

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes que consiste en grupos metilo, metoxi, etoxi y metiltio.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar es un grupo 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 3, 4-dimetilfenilo o 3, 4-dimetoxifenilo.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que X es un átomo de bromo

o un átomo de yodo.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que X es un átomo de bromo.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo alquilo C2-C5, un grupo alquilo C2-C5 sustituido con un grupo o grupos alcoxi C1-C4 o un grupo cicloalquilo C4-C6.

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente un grupo isopropilo, isobutilo, isopentilo, 2-metoxietilo, 3metoxipropilo, 2-etoxietilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Ra y Rb son ambos un grupo isobutilo.

10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que W es un grupo alquileno C3-C5 de cadena lineal.

11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que W es un grupo 2metiltrimetileno o 2, 2-dimetiltrimetileno.

12. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (7)

(en la que Ar representa un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo C6-C14 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes α; el grupo de sustituyentes α consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C1-C6, grupos alquil C1-C6 tio, grupos mercapto, grupos alquil C1-C6 sulfonilo y grupos sulfamoílo; e Y representa un grupo metilo o amino) que incluye un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un compuesto de fórmula general (1) , en el que el compuesto de fórmula general (1) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (6)

(en la que Y es un grupo metilo o amino) para dar el compuesto de fórmula general (7) .

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12 para la producción de un compuesto de fórmula general (7) , en la que Y es un grupo amino.