PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE IRBESARTÁN PURO.

La invención pertenece al campo de la química orgánica y se refiere a un procedimiento sintético novedoso para la preparación de irbesartán puro, superando preferiblemente el 99,7% tal como se determina mediante HPLC. La pureza del componente farmacéutico activo es de la mayor importancia en la tecnología farmacéutica. Antecedentes de la Invención Irbesartán, que es químicamente 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona (3) es un antagonista de los receptores de angiotensina-II, actúa como agente antihipertensivo y se ha descrito en el documento US 5541209 como adecuado para el tratamiento y la profilaxis de arritmia cardiaca. El compuesto preparado según el documento US 5270317 es el polimorfo A y cristaliza habitualmente en agujas no higroscópicas y estables, que pueden almacenarse e incorporarse en formulaciones farmacéuticas sin nada de descomposición. Durante la síntesis es conveniente preparar irbesartán a partir de su derivativo protegido, por ejemplo a partir de 2butil-3-[[2-[1-(trifenilmetil)-1H-tetrazol-5-il][1,1-bifenil]-4-il]metil]-1,3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona (1). La reacción de desprotección normalmente da como resultado una mezcla o irbesartán y trifenilmetanol u otro compuesto formado a partir del grupo protector que presentan ambos solubilidades similares en una variedad de disolventes y por tanto son difíciles de separar por medios convencionales. Un enfoque conocido para la desprotección de tritil-losartán estructuralmente similar, para preparar una sal de potasio, que podría separarse debido a su solubilidad en medios acuosos, no es viable, debido a que un intento de convertir irbesartán en sal de potasio mediante KOH da como resultado degradación, a la que el sistema espiro del irbesartán es sensible en medios alcalinos. Ninguna de las descripciones de preparación de irbesartán aborda la purificación del mismo mediante sales de adición de ácido de hidrohaluro. Por tanto, el documento WO 04/007482 enseña la acidificación hasta pH 2-3,5 de tritil-irbesartán, que es suficiente para eliminar el grupo protector, pero no para convertirlo en una sal de adición de ácido; el documento WO 05/051928 describe un procedimiento para la desprotección de compuestos de tetrazolilo usando ácidos orgánicos. El documento WO 04/065383 tampoco dice nada sobre las sales de adición de ácido de hidrohaluro. El documento WO 06/011859 se refiere a la preparación de una sal de clorhidrato de irbesartán con el fin de incorporarlo en una formulación farmacéutica. El documento WO99/38847 menciona la conversión opcional de irbesartán en sales de clorhidrato, bromhidrato o sulfato de hidrógeno. El documento WO 06/046043 se refiere a un procedimiento de un recipiente para la preparación de clorhidrato de irbesartán. La patente japonesa 05222041 menciona la recristalización como medio para purificar un derivativo de adenina. Sin embargo, aún no se ha aislado ninguna sal de bromhidrato de irbesartán específica ni se ha postulado ninguna ventaja de cualquier sal de bromhidrato cristalina específica. Descripción de la invención La invención es en un aspecto un procedimiento que comprende las siguientes etapas: convertir irbesartán protegido en sal de hidrohaluro de irbesartán; en particular bromhidrato o clorhidrato; más particular sal de bromhidrato, incluso más particular sal de bromhidrato cristalina; aislar dicha sal de irbesartán; y convertir dicha sal de irbesartán aislada en irbesartán. Este es en un aspecto más específico un procedimiento para la fabricación de un irbesartán puro caracterizado porque el irbesartán o un derivado protegido del mismo se convierte en una sal de adición de ácido de hidrohaluro aislada; en particular en bromhidrato, particularmente en bromhidrato cristalino; con lo cual dicha sal de adición de ácido de hidrohaluro se convierte en el irbesartán, incluso más específicamente en el que la pureza del irbesartán es superior al 99,6%, preferiblemente superior al 99,8%, tal como se mide mediante HPLC El aspecto de la invención es en detalle un procedimiento para la purificación de la 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona caracterizado porque la 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona o un derivado protegido de la misma se convierte en una sal de adición de ácido de hidrohaluro aislada con la cual dicha sal de adición de ácido de hidrohaluro se convierte en la 2-n-butil- 3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona. 2   Un aspecto más específico de la invención es un procedimiento para la síntesis de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona caracterizado porque comprende las siguientes etapas: proporcionar una disolución o suspensión de 2-n-butil-3-[[2-(tritiltetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non- 1-en-4-ona en una mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y agua; añadir hidrohaluro a la misma hasta que el pH está entre 0 y 3; aislar el hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en forma sólida; (opcionalmente) recristalizar dicho hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona disolver el hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1,3-diazaespiro[4,4]non-1-en-4-ona obtenido en una mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y agua; añadir una disolución acuosa de una base a la misma; y aislar 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en forma sólida; o extraer 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona con el disolvente no miscible con agua; y aislar 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en forma sólida mediante la eliminación del disolvente o la adición de un antidisolvente que se mezcla con dicho disolvente no miscible con agua; en el que el grupo protector de tritilo puede ser también opcionalmente cualquier otro grupo protector comúnmente usado. La adición de hidrohaluro (en particular HBr) en una realización específica se añade hasta que el pH está entre 0 y 2, más específicamente entre 0,5 y 1,9 para garantizar la formación de sal completa. En una realización específica la sal de bromhidrato aislada es cristalina. Si la sal cristalina no se forma inicialmente es un aspecto que se cristaliza en un disolvente adecuado, en particular en acetona. En un aspecto particular de las invenciones, la cristalización de bromhidrato de irbesartán se realiza en acetona en ebullición, más particular a una concentración superior a 120 mg/ml, sin embargo alternativamente en otro aspecto a temperatura ambiente. Otro aspecto de la invención es un procedimiento para convertir hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona, que tiene una pureza inferior al 90% tal como se mide mediante HPLC, en 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona que tiene una pureza superior al 99% tal como se mide mediante HPLC, caracterizado porque comprende las etapas: cristalizar hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en acetona; disolver dicho hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en una mezcla de un alcohol y agua en la que la razón de alcohol con respecto a agua es de entre 3 y 1; añadir una disolución acuosa de una base orgánica o inorgánica a la misma en cantidad suficiente para producir 2-nbutil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona; y extraer 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona con disolvente no miscible con agua; e aislar 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en forma sólida mediante la eliminación del disolvente o la adición de un antidisolvente que se mezcla con dicho disolvente no miscible con agua. En los aspectos anteriores un disolvente no miscible con agua se selecciona preferiblemente de CH2Cl2, CCl4, CHCL3, lo más preferiblemente cloruro de metileno, un disolvente orgánico miscible con agua se selecciona de alcoholes, ácidos carboxílicos, acetonitrilo, acetona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano, THF, acetona, preferiblemente de alcoholes C1-C5, lo más preferiblemente un alcohol es etanol y la base se selecciona de carbonatos, hidrogenocarbonatos, hidróxidos, alcóxidos, preferiblemente hidrogenocarbonatos. 3   El uso de la sal de adición de ácido de hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento que comprende las siguientes etapas: a) convertir irbesartán protegido en sal de hidrohaluro de irbesartán; b) aislar dicha sal de hidrohaluro de irbesartán; y c) convertir dicha sal de hidrohaluro de irbesartán aislada en irbesartán. 2. Procedimiento para la fabricación de irbesartán con una pureza superior al 99,6% caracterizado porque irbesartán o un derivado protegido del mismo se convierte en una sal de adición de ácido de hidrohaluro aislada, con lo cual dicha sal de adición de ácido de hidrohaluro se convierte en irbesartán. 3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el derivado protegido de irbesartán es 2-n-butil-3- [[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona, que porta un grupo protector en el tetrazol. 4. Procedimiento para la síntesis de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en- 4-ona caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) proporcionar una disolución o suspensión de 2-n-butil-3-[[2-(tritiltetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en una mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y agua; b) añadir hidrohaluro a la misma hasta que el pH está entre 0 y 3; c) aislar hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en forma sólida; d) (opcionalmente) recristalizar dicho hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona e) disolver el hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona obtenido en una mezcla de un disolvente orgánico miscible con agua y agua; f) añadir una disolución acuosa de una base a la misma; y g) aislar 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en forma sólida; o h) extraer 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona con el disolvente no miscible con agua; y i) aislar 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en forma sólida mediante la eliminación del disolvente o la adición de un antidisolvente, que se mezcla con dicho disolvente no miscible con agua. 5. Procedimiento para convertir hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona, que tiene una pureza inferior al 90% tal como se mide mediante HPLC, en 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona que tiene una pureza superior al 99% tal como se mide mediante HPLC, caracterizado por comprender las etapas: a) cristalizar hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en acetona; b) disolver dicho hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4ona en una mezcla de un alcohol y agua en la que la razón de alcohol con respecto a agua es de entre 3 y 1; c) añadir una disolución acuosa de una base orgánica o inorgánica a la misma en cantidad suficiente para producir 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona; y d) extraer 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona con un disolvente 9   no miscible con agua; y e) aislar 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en forma sólida mediante la eliminación del disolvente o la adición de un antidisolvente que se mezcla con dicho disolvente no miscible con agua. 6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el hidrohaluro es bromhidrato. 7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6, en el que el disolvente no miscible con agua se selecciona de CH2Cl2, CCl4 y CHCl3 y/o en el que el disolvente orgánico miscible con agua se selecciona de alcoholes, ácidos carboxílicos, acetonitrilo, acetona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano y THF. 8. Uso de la sal de adición de ácido de hidrohaluro de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona en el procedimiento para fabricar 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona. 9. Uso según la reivindicación 8, en el que la sal de adición de ácido de hidrohaluro es una sal de adición de ácido de bromhidrato. 10. Sal de adición de ácido de bromhidrato cristalina de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona. 11. Sal de adición de ácido de bromhidrato cristalina de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona que tiene las difracciones más características en el patrón de difracción de rayos X a los siguientes valores de 2-theta: 8,1, 11,6, 22,9 ± 0,2º, o que se caracteriza por difracciones en el patrón de difracción de rayos X a los siguientes valores de 2-theta: 7,2, 8,1, 11,6, 12,2, 12,7, 13,2, 19,8, 21,9, 22,9 ± 0,1º. 12. Sal de adición de ácido de bromhidrato cristalina de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona que tiene las difracciones más características en el patrón de difracción de rayos X a los siguientes valores de 2-theta: 7,0, 14,0, 23,0, 27,1 ± 0,2º, o que se caracteriza por difracciones en el patrón de difracción de rayos X a los siguientes valores de 2-theta:7,0, 11,1, 12,8, 14,0, 15,3, 23,0, 27,1 ± 0,1º. 13. Procedimiento para la fabricación de una sal de adición de ácido de bromhidrato de 2-n-butil-3-[[2-(tetrazol- 5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona que contiene desde el 0 hasta el 10% en peso de agua caracterizado por la precipitación en acetona acuosa. 14. Procedimiento para la fabricación de una sal de adición de ácido de bromhidrato cristalina de 2-n-butil-3- [[2-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]-1.3-diazaespiro[4.4]non-1-en-4-ona caracterizado por la cristalización en un disolvente seleccionado de: acetona, THF, 2-metil-THF, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, metanol, etanol, propanol, 2-propanol o mezcla de los mismos. 15. Uso de una sal de adición de ácido de bromhidrato de irbesartán según cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12 que tiene una pureza que supera el 98,7% para la fabricación de un medicamento para tratar disfunciones cardiovasculares.   11   12