Inhibidor selectivo de la expresión del receptor CB2 seleccionado de entre el grupo constituido por moléculas de ADN o ARN antisentido,

ARN inhibidores pequeños (ARNip) y ribozimas, para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno relacionado con la obesidad, en el que dicho trastorno relacionado con la obesidad es la resistencia a la insulina

Inhibidores selectivos de la expresión y/o la actividad del receptor CB2 para el tratamiento de la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad

Campo de la invención

La invención se refiere a la utilización de un inhibidor selectivo de la expresión y/o la actividad del receptor CB2 para la preparación de un medicamento destinado para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno relacionado con la obesidad, en el que trastorno relacionado con la obesidad es la resistencia a la insulina.

Antecedentes de la invención

La obesidad es un estado caracterizado por un exceso de grasa corporal. La prevalencia del sobrepeso y de la obesidad se considera un importante problema de salud pública en el mundo. Aproximadamente dos tercios de los adultos estadounidenses cumplen los criterios de sobrepeso u obesidad. Realmente, la obesidad es un importante factor de riesgo para cardiopatía coronaria (CHD) , disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular y arritmias cardiacas. Además, la obesidad está estrechamente relacionada con diabetes tipo 2, síndrome metabólico y trastornos hepáticos tales como enfermedad de hígado graso no alcohólico.

La diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) , está caracterizada porque el paciente produce insulina e incluso presenta hiperinsulinemia (niveles de insulina plasmática que son iguales o incluso están elevados en comparación con sujetos no diabéticos) , mientras que al mismo tiempo muestran hiperglucemia. Los diabéticos tipo 2 desarrollan a menudo “resistencia a la insulina”, de manera que el efecto de la insulina en la estimulación del metabolismo de lípidos y de la glucosa en los principales tejidos sensibles a la insulina, concretamente, los tejidos muscular, hepático y adiposo, disminuye y por tanto esos pacientes presentan un riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares, por ejemplo, aterosclerosis, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía.

Muchos pacientes que presentan resistencia a la insulina, pero que no han desarrollado diabetes tipo 2, presentan el riesgo de desarrollar síntomas denominados síndrome metabólico. El síndrome metabólico se caracteriza por resistencia a la insulina, junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, tensión arterial alta, HDL bajo y VLDL alto. Estos pacientes, desarrollen o no diabetes mellitus manifiesta, presentan un riesgo aumentado de desarrollar complicaciones cardiovasculares.

Además, las evidencias epidemiológicas sugieren que la obesidad aumenta el riesgo de cirrosis. Por ejemplo, en series de autopsia, la obesidad se identificó como el único factor de riesgo para la enfermedad en el 12% de los sujetos cirróticos (Yang, S. Q. et al.; 1997) . Particularmente, la cirrosis es aproximadamente seis veces más prevalente en individuos obesos que en la población general. El grado de obesidad se correlaciona positivamente con la prevalencia y la gravedad de hígado graso (esteatosis) , y esto a su vez se correlaciona con la esteatohepatitis.

Por tanto, hay una necesidad de tratar la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad, tales como NIDDM, síndrome metabólico o enfermedad de hígado graso no alcohólico.

Los fármacos adelgazantes que se utilizan actualmente para el tratamiento de la obesidad presentan una eficacia limitada y unos efectos secundarios significativos. Los estudios de los medicamentos adelgazantes orlistat (Davidson MH. et al. 1999) , dexfenfluramina (Guy-Grand, B. et al. 1989) , sibutramina (Bray, G. A. et al. 1999) y fentermina (Douglas, A. et al. 1983) han demostrado una pérdida de peso de aproximadamente 5%-10% del peso corporal para el fármaco en comparación con el placebo. Sin embargo, los efectos secundarios de estos fármacos limitan su utilización. Por ejemplo, la dexfenfluramina se retiró del mercado debido a las sospechas de valvulopatía cardiaca; el orlistat está limitado por efectos secundarios gastrointestinales; la utilización de topiramato está limitada por efectos del sistema nervioso central; y la utilización de sibutramina está limitada por sus efectos secundarios cardiovasculares que han conducido a informes de muertes y su retirada del mercado en Italia.

Recientes estudios sugieren que los antagonistas del recetor cannabinoide tipo 1 (CB1) pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad. Por ejemplo, la publicación de patente internacional WO2005/046689 da a conocer antagonistas de CB1 derivados de pirazol para el tratamiento o la prevención de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad. Más específicamente, el rimonabant (SR 141716) , que es un antagonista del receptor CB1 cannabinoide selectivo, se ha sometido a exhaustivas pruebas en el tratamiento de la obesidad. En 4 estudios clínicos con más de 6.000 pacientes obesos y con sobrepeso (programa rimonabant en obesidad (RIO) ) , el rimonabant ha demostrado una eficacia constante con respecto a la pérdida de peso y la reducción de los riesgos cardiometabólicos asociados (Van Gaal LF. et al. 2005; Després JP. et al. 2005; Pi-Sunyer FX. et al. 2006) .

Por el contrario, los únicos estudios disponibles sobre ese tema, realizados con antagonistas del receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) descartaron que puedan mostrar un efecto beneficioso sobre la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad basándose en su ausencia de efectos sobre la ingesta de alimento o actividad locomotora (Wiley JL et al. 2005; Williams CM. et al. 2002) .

La solicitud de patente internacional WO 98/31227 describió previamente derivados de pirazol que se dice que son moduladores (antagonistas o agonistas) del receptor CB2. Se sugería que los moduladores dados a conocer eran útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente, incluyendo la diabetes. Sin embargo, no se especificaba si un antagonista o agonista del receptor CB2 debía utilizarse para el tratamiento y la aplicación propuesta era únicamente especulativa.

La solicitud de patente internacional WO 2006/105217 sugería además que se espera que los inhibidores del receptor CB2 presenten utilidad terapéutica en el control de la diabetes, ictus cerebral e isquemia cerebral. Sin embargo, estas aplicaciones terapéuticas eran también únicamente especulativas.

La presente solicitud demuestra formalmente que el receptor CB2 ejerce un papel principal en el desarrollo de la obesidad, la resistencia a la insulina, la inflamación y la esteatosis hepática. Por tanto, se proporciona una nueva ruta para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad que implica interferir con la actividad y/o expresión del receptor CB2.

Sumario de la invención

La invención se refiere a la utilización de un inhibidor selectivo de la actividad y/o expresión del receptor CB2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de un trastorno relacionado con la obesidad que es la resistencia a la insulina.

En un aspecto, la invención utiliza un inhibidor selectivo de la expresión del receptor CB2 seleccionado de entre el grupo constituido por moléculas de ADN o ARN antisentido, ARN inhibidores pequeños (ARNip) y ribozimas.

En otro aspecto de la invención, el inhibidor antagoniza selectivamente la actividad del receptor CB2 (“antagonista del receptor CB2”) .

Según las formas de realización preferidas, dicho antagonista del receptor CB2 se selecciona de entre el grupo constituido por moléculas orgánicas pequeñas, anticuerpos que bloquean el receptor CB2 parcial o completamente o fragmentos de anticuerpo y aptámeros.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Una “secuencia codificante” o una secuencia “que codifica para” un producto de expresión, tal como un ARN, polipéptido, proteína o enzima, es una secuencia de nucleótidos que, cuando se expresa, da como resultado la producción de ese ARN, polipéptido, proteína o enzima, es decir, la secuencia de nucleótidos codifica para una secuencia de aminoácidos de ese polipéptido, proteína o enzima. Una secuencia codificante para una proteína puede incluir un codón de iniciación (habitualmente ATG) y un codón de terminación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, las referencias a proteínas específicas... [Seguir leyendo]

1. Inhibidor selectivo de la expresión del receptor CB2 seleccionado de entre el grupo constituido por moléculas de ADN o ARN antisentido, ARN inhibidores pequeños (ARNip) y ribozimas, para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno relacionado con la obesidad, en el que dicho trastorno relacionado con la obesidad es la resistencia a la insulina.

2. Antagonista del receptor CB2 para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno relacionado con la obesidad en el que dicho trastorno relacionado con la obesidad es la resistencia a la insulina. 10