Inhibidores de quinasas novedosos.

Un compuesto de fórmula (1)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

X2 se selecciona del grupo que consiste en N y CR2;

X3 10 se selecciona del grupo que consiste en N y CR3;

X4 se selecciona del grupo que consiste en N y CR4;

siempre que solo uno de X2, X3, y X4 es N;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o metilo;

R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno;

L es -NHC(O)NH-;

R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, yhalógeno;

con la condición de que

el término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificadaque contiene de 1 a 10 átomos de carbono,

el término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, según se define en la presentememoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno,

el término "haloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, según se define enla presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define en lapresente memoria,

el término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/038958.

Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: DEPT. 377 BLDG. AP6A-1, 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK, ILLINOIS 60064-3500 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DAI, YUJIA, HARTANDI,KRESNA, MICHAELIDES,Michael M.

Fecha de Publicación: 18 de Abril de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de Quinasas Novedosos.

5 Campo Técnico

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para la inhibición de proteínas tirosina quinasas, métodos para elaborar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y usos de los mismos.

10 Antecedentes de la Invención

Las proteínas tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas celulares. Esta modificación post-traduccional de estas proteínas sustrato, a menudo las propias enzimas, actúa como un interruptor molecular que regula la proliferación, la activación, o la diferenciación celular. Se 15 ha observado actividad de PTK aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades resultantes de la activación inapropiada del sistema inmunitario (p. ej., trastornos autoinmuntarios) , rechazo de aloinjertos, y enfermedad de injerto contra anfitrión. Además, las PTK receptoras específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico, y están implicadas de este modo en el soporte del progreso de cánceres y otras enfermedades que implican vascularización inapropiada (p. ej., retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a la degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía del prematuro, y hemangiomas infantiles) .

Por lo tanto es deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la transducción de señales y la proliferación celular por medio de la modulación de la actividad de las tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, la diferenciación, o el metabolismo celular anómalos o inapropiados. En particular, podría ser beneficiosa la identificación de métodos y compuestos que inhiban específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para los procedimientos angiogénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce a edema, ascitis, efusiones, exudados, y extravasación macromolecular y depósitos de matriz

así como trastornos asociados.

El documento WO 03/080064 (A1) describe ciertas pirazolopirimidinas y furopirimidinas sustituidas, que son útiles como inhibidores de quinasas.

Asimismo el documento WO 01/019828 (A1) describe compuestos heterocíclicos, entre otros de las clases anteriormente mencionadas, útiles como inhibidores de quinasas.

Compendio de la Invención En su realización principal la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X2 se selecciona del grupo que consiste en N y CR2; 45 X3 se selecciona del grupo que consiste en N y CR3;

X4 se selecciona del grupo que consiste en N y CR4; siempre que solo uno de X2, X3, y X4 sea N; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o metilo; P2, R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno; L es -NHC (O) NH-; R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, y halógeno; con la condición de que el término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, el término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, el término "haloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, según se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, el término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.

Descripción Detallada de la Invención

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde X2 es N; X3 es CR3; X4 es CR4; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno; R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, y halógeno; Les (CH2) mN (R10) C (O) N (R11) (CH2) n; m es 0; n es 0; y R10 yR11 son hidrógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde X2 es CR2; X3 es N; X4 es CR4; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R2, R4, R5, F6, y R7 son hidrógeno; R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, y halógeno; Les (CH2) mN (R10) C (O) N (R11) (CH2) n; m es 0; n es 0; y R10 yR1 son hidrógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I ) donde X2 es CR2; X3 es CR3; X4 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R2, R3, R5, R6, yR7 son hidrógeno; R12, R43, yR14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, y halógeno; L es (CH2) mN (R10) C (O) N (R11) (CH2) n; m es 0; n es 0; y R10 yR11 son hidrógeno.

Según se utiliza a lo largo de esta memoria y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados:

El término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.

El término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-etilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.

El término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.

El término "haloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, según se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, clorometilo, 2fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas; que están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar un grupo -NRaRb con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, y undecanoato. Asimismo, los grupos amino de los compuestos de la presente invención se pueden cuaternarizar con cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (1)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X2 se selecciona del grupo que consiste en N y CR2;

X3 se selecciona del grupo que consiste en N y CR3; X4 se selecciona del grupo que consiste en N y CR4; siempre que solo uno de X2, X3, y X4 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o metilo; R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son hidrógeno;

L es -NHC (O) NH-; R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, haloalquilo, y halógeno; con la condición de que el término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, el término "alcoxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, el término "haloalquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halógeno, según se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a través de un grupo alquilo, según se define en la presente memoria, el término "halo" o "halógeno" según se utiliza en la presente memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en N- (4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4, y1) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea;

N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-cloro-4-fluorofenil) urea;

N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-c]piridin-4-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (2-fluoro-5-metilfenil) urea;

45 N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3-, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3, 5-difluorofenil) urea: N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3, 5-difluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-metoxifenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-metoxifenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-cloro-4-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-cloro-4-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[4, 3-c]piridin-4-il) fenil]-N`- (3-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (4-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (2-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-clorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-fluorofenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'-[3- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3-bromofenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3, 5-dimetilfenil) urea; N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'- (3, 4-diclorofenil) urea; y N-[4- (3-amino-1-metil-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-4-il) fenil]-N'-[4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil]urea.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer.

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