Inhibidores de las JNK.

Un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: cada uno de R1 y R2 es con independencia H o alquilo C1-6;

R4’ es H o alquilo C1-6; R5 es H o alquilo C1-6;

o R2 y R3 juntos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más R2’;

Q es CH o N;

Z1 es (CH2) u; u es el número 0 ó 1; Z2 es (CH2) v; v es el número 0 ó 1; X1 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o hidroxi;

m es el número 0, 1 ó 2; X2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6; n es el número 0 ó 1; X3 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6; p es el número 0 ó 1;

X4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, hidroxilalquilo C1-6 o halógeno; q es el número 0, 1 ó 2; X5 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, hidroxilalquilo C1-6 o halógeno; r es el número 0, 1 ó 2; Y1 es CH (Y1’);

Y1’ es H o alquilo C1-6; Y2 es H o Y2’; Y2’ es alquilo C1-6, N (Y2’’) 2, haloalquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6; cada Y2’’ es con independencia H, alquilo C1-6, cicloalquilo C1-6, fenilo;

o los dos Y2’’ juntos forman un anillo heterocíclico. 35

Inhibidores de las JNK.

Esta invención se refiere en general a los ámbitos de la química médica y del tratamiento de los trastornos inflamatorios. Más en concreto, la invención se refiere a profármacos inhibidores de las JNK, a procesos para la obtención de dichos inhibidores y a los correspondientes métodos y formulaciones para inhibir las JNK y para tratar los trastornos mediados por las JNK y similares.

La WO2008028860 describe nuevos derivados de benzotriazol como moduladores de las JNK y CDK. La WO 2006038001 describe derivados de aminopirimidina como inhibidores selectivos de enzimas c-Jun-NH2-terminales quinasas (JNK) para el tratamiento de estados inflamatorios adversos, vasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos. El artículo de ALAM ET AL, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, nº 12, páginas 3463-3467, describe la síntesis y SAR de aminopirimidinas como nuevos inhibidores de la c-Jun-N-terminal quinasa".

Las quinasas c-Jun-N-terminales (JNK) forman parte del grupo de las proteína-quinasas activadas con mitógeno junto con la p38 y las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) . Se han identificado tres genes distintos (jnk1, jnk2 y jnk3) que codifican a 10 variantes de empalme. La JNK1 y JNK2 se expresan en una gran variedad de tejidos, mientras que la JNK3 se expresa principalmente en neuronas y en menor grado en el corazón y los testículos. Los componentes del grupo JNK se activan por acción de citocinas pro-inflamatorias, como son el factor a de necrosis tumoral (TNF-a) y la interleucina-1ß (IL-1ß) , así como el estrés de origen ambiental. La activación de las JNK está mediada por quinasas situadas en posición ascendente (upstream) , la MKK4 y la MKK7, mediante la fosforilación dual de la Thr-183 y Tyr-185. Se ha constatado que la MKK4 y la MMK7 pueden activarse con diversas quinasas situadas en posición ascendente, incluidas la MEKK1 y la MEKK4, en función de los estímulos externos y del contexto celular. La especificidad de la señalización de la JNK se logra formando un complejo de señalización específico de la JNK que contiene múltiples componentes de la cascada de quinasas empleando proteínas de andamio llamadas proteínas de interacción con JNK. Se ha constatado que las JNK desempeñan un papel importante en la inflamación, las funciones de las células T, la apóptosis y la supervivencia celular por fosforilación de sustratos específicos, incluidos los factores de transcripción, como son el c-Jun, el componente del grupo de las proteínas-1 activadoras (AP1) y del ATF2, así como factores que no son de transcripción, por ejemplo el IRS-1 y Bcl

2. Se cree que la sobre-activación de las JNK es un mecanismo importante en las enfermedades autoinmunes, inflamatorias, metabólicas, neurológicas así como en el cáncer.

La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por la inflamación crónica de las articulaciones. Además del hinchamiento de las articulaciones y del color causado por el proceso inflamatorio, la mayoría de pacientes de RA acaban desarrollando una lesión articular debilitadora y la deformación articular. Varios grupos de indicios farmacológicos y genéticos poderosos obtenidos en modelos celulares y animales sugieren con fuerza la relevancia y la importancia de las JNK activadas en la patogénesis de la RA. En primer lugar, se ha detectado una activación anormal de las JNK en las articulaciones artríticas humanas de pacientes de RA y en articulaciones artríticas de roedores en modelos animales de artritis. Además, la inhibición de la activación de las JNK con inhibidores selectivos de JNK bloquea a las citocinas proinflamatorias y la producción de MMP en sinoviocitos, macrófagos y linfocitos humanos. Es importante destacar que la administración de inhibidores selectivos de JNK en ratas con artritis de adyuvante o en ratones con artritis inducida con colágeno protege eficazmente las articulaciones de la destrucción y reduce de modo significativo el hinchamiento de las garras mediante la inhibición de las citocinas y la expresión de la colagenasa.

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, caracterizada por la presencia de un proceso inflamatorio celular y por una hiper-respuesta bronquial asociada a cambios estructurales de las vías respiratorias. Se ha observado que este trastorno puede desencadenarse por muchos tipos de células de las vías respiratorias, incluidos los linfocitos T, los eosinófilos, los mastocitos, los neutrófilos y las células epiteliales. Las JNK han emergido como dianas terapéuticas prometedoras para el tratamiento del asma, basado en los recientes estudios de revisión de planteamiento: se ha puesto de manifiesto que los inhibidores de la JNK bloquean de modo significativo la producción de RANTES en células lisas activadas de las vías respiratorias humanas. Lo que es más importante, se ha observado que los inhibidores de JNK tienen buena eficacia en modelos crónicos de ratas y ratones por su capacidad de reducir la infiltración celular, la inflamación, la hiper-respuesta, la proliferación de células de músculo liso y la producción de IgE. Estas observaciones sugieren un rol importante de las JNK en la inflamación alérgica, en los procesos de remodelación de las vías respiratorias asociados con la tendencia a la hiper-respuesta. Por lo tanto, se espera que el bloqueo de la actividad de las JNK sea beneficioso para el tratamiento del asma.

La diabetes de tipo 2 es la enfermedad metabólica más grave y predominante, que se caracteriza por la resistencia a la insulina y el desequilibrio en la secreción de insulina como resultado de una inflamación crónica de nivel bajo y un metabolismo anormal de lípidos asociado con un estrés oxidante. Se ha publicado que la actividad de la JNK se eleva de forma anormal en varios tejidos diana diabéticos en condiciones de obesidad y diabetes. La activación del mecanismo de la JNK mediante citocinas pro-inflamatorias y estrés oxidante regula de modo negativo la señalización de la insulina a través de la fosforilación del sustrato llamado insulin receptor substrate-1 (IRS-1) en la Ser307, por consiguiente contribuyen a la resistencia a la insulina y a la tolerancia de la glucosa. Se han obtenido indicios genéticos concluyentes de estudios elegantes con modelos animales empleando ratones jnk-/-cruzados con ratones genéticamente obesos (ob/ob) o con ratones obesos a raíz de la dieta ingerida. La pérdida de las funciones

de la JNK1 (JNK1-/-) , pero no de las JNK2 (jnk2-/-) , protege a los ratones obesos del aumento de peso, aumenta los niveles de estado constante de glucosa en la sangre y disminuye los niveles de insulina en plasma. Estos estudios demuestran la utilidad de los inhibidores de JNK para el tratamiento de la obesidad/diabetes de tipo 2.

Las enfermedades neurodegenerativas, como son la enfermedad de Alzheimer (AD) , la de Parkinson (PD) y la apo

plejía, son enfermedades del SNC que se caracterizan por la pérdida sináptica, la atrofia y la muerte neuronal. Se ha constatado que el mecanismo de la JNK que conduce a la activación de la c-Jun desempeña un rol causal en la apóptosis de neuronas embrionarias primarias aisladas y líneas celulares neuronales múltiples después de la inducción de una gran variedad de estímulos. Se ha observado la sobre-activación de la JNK en cerebros humanos de pacientes de AD o en secciones de cerebros de roedores derivados de modelos animales de enfermedades

neurodegenerativas. Por ejemplo, se detectan más fosfo-JNK en los cerebros “post-mortem” de pacientes de AD. La administración del péptido inhibidor de JNK (péptido JIP-1) en el modelo de AD de roedores inducida por la administración de péptido ß-amiloide previene el desequilibrio de la plasticidad sináptica. En los modelos animales de la PD (modelo MPTP) , se observan niveles elevados de fosfo-MKK4 y fosfo-JNK de modo concomitante con la muerte de células neuronales. La transferencia genética adenovírica del péptido inhibidor de la JNK (péptido JIP-1) hacia el

cuerpo estriado de los ratones atenúa el desequilibrio de la conducta por inhibición de la JNK mediada por el MPTP, la activación de c-Jun y de caspasa, por consiguiente bloquea la muerte de células neuronales en la sustancia negra. Además, en el modelo animal de apoplejía isquémica inducida por la excitotoxicidad de glutamato, los ratones deficientes en JNK3, pero no en JNK1 ni en JNK2, se muestran resistentes al ataque epiléptico mediado por el ácido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: cada uno de R1 y R2 es con independencia H o alquilo C1-6;

R4’ es H o alquilo C1-6; R5 es H o alquilo C1-6;

o R2 y R3 juntos forman un anillo heterocíclico o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más R2’; Q es CH o N;

Z1 es (CH2) u; u es el número 0 ó 1; Z2 es (CH2) v; v es el número 0 ó 1; X1 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o hidroxi;

m es el número 0, 1 ó 2; X2 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6; n es el número 0 ó 1; X3 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6; p es el número 0 ó 1;

X4 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, hidroxilalquilo C1-6 o halógeno; q es el número 0, 1 ó 2; X5 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxi, hidroxilalquilo C1-6 o halógeno; r es el número 0, 1 ó 2; Y1 es CH (Y1’) ;

Y1’ es H o alquilo C1-6; Y2 es H o Y2’; Y2’ es alquilo C1-6, N (Y2’’) 2, haloalquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6; cada Y2’’ es con independencia H, alquilo C1-6, cicloalquilo C1-6, fenilo;

o los dos Y2’’ juntos forman un anillo heterocíclico. 35

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es el número 0, n es el número 0, p es el número 0, Q es CH, q es el número 0, R1 es H, r es el número 0, u es el número 1, v es el número 1, Y1’ es H, Y2 es Y2’ e Y2’ es metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es el número 0, n es el número 0, p es el número 0, Q es CH, q

es el número 0, R1 es H, r es el número 0, u es el número 1, v es el número 1, Y1’ es H, Y2 es Y2’, Y2’ es N (Y2’’) 2, y los dos Y2’’ son H.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es el número 0, n es el número 0, p es el número 0, Q es CH, q

es el número 0, r es el número 0, u es el número 1, v es el número 1, Y1’ es H, Y2 es Y2’, e Y2’ es metilo. 45

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 y R3 se unen para formar un anillo heterocíclico.

6. Un compuesto, según la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:

(S) -2-amino-propionato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) piperidin-4-ilo; 2-amino-2-metil-propionato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (S) -2-amino-4-metil-pentanoato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (2S, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (S) -pirrolidina-2-carboxilato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (S) -2-amino-3-metil-butirato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (R) -1-metil-pirrolidina-2-carboxilato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; dimetilamino-acetato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (S) -2-metilamino-propionato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (2R, 3S) -2-amino-3-metil-pentanoato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (2R, 3R) -2-amino-3-metil-pentanoato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo;

(R) -3-metil-2-metilamino-butirato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (2R, 3R) -3-metil-2-metilamino-pentanoato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (S) -1-etil-pirrolidina-2-carboxilato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; 1-metilamino-ciclopropanocarboxilato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (S) -1-metil-piperidina-2-carboxilato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; amino-acetato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin4-ilo; metilamino-acetato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; propionato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (S) -4-hidroxi-1-metil-pirrolidina-2-carboxilato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; (S) -1-metil-pirrolidina-2-carboxilato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; acetato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo;

(2R, 3R) -2- (tert-butoxicarbonil-metil-amino) -3-metil-pentanoato de 1 (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo; y (R) -2- (tert-butoxicarbonil-metil-amino) -3-metil-butirato de 1- (4-{4-[4- (3-metanosulfonil-propoxi) -indol-1-il]-pirimidin-2ilamino}-ciclohexanocarbonil) -piperidin-4-ilo.

7. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un trastorno mediado por la JNK, en donde el trastorno mediado por la JNK es trastorno autoinmune, trastorno inflamatorio, trastorno metabólico, trastorno neurológico, o cáncer.

8. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un trastorno mediado por la JNK, en donde el trastorno mediado por la JNK es artritis reumatoide, asma, diabetes tipo II, enfermedad de Alzheimer, enfermead de Parkinson o ataque cardiaco.

9. Compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la JNK, en donde el trastorno mediado por la JNK es trastorno autoinmune, trastorno inflamatorio, trastorno metabólico, trastorno neurológico, o cáncer.

10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la JNK, en donde el trastorno mediado por la JNK es artritis reumatoide, asma, diabetes tipo II, enfermedad de Alzheimer, enfermead de Parkinson o apoplejia.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en mezcla con por lo menos un vehículo, exciiente o diluente farmacéuticamente aceptable.

12. Un proceso para la obtención del compuesto de la reivindicación 1, que consiste en los pasos de:

a) hacer reaccionar el 4- (3-metilsulfanil-propoxi) -1H-indol con la 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina; b) hacer reaccionar el producto del paso a) con un agente oxidante; c) hacer reaccionar el producto del paso b) con 4-amino-ciclohexanocarboxilato de etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; d) hacer reaccionar el producto del paso c) con una base;

e) hacer reaccionar el producto del paso d) con piperidin-4-ol y HBTU; y f) hacer reaccionar el producto del paso e) con un aminoácido sustituido o sin sustituir y HBTU.

13. Un proceso para la obtención del compuesto de la reivindicación 1, que consiste en los pasos siguientes: a) hacer reaccionar el 4- (3-metanosulfonil-propoxi) -1H-indol con 2, 4-dicloro-pirimidina en presencia de

HOBt; b) hacer reaccionar el producto del paso a) con el 4-amino-ciclohexanocarboxilato de etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; c) hacer reaccionar el producto del paso b) con una base; d) hacer reaccionar el producto del paso c) con piperidin-4-ol y HBTU; y

e) hacer reaccionar el producto del paso d) con un aminoácido sustituido o sin sustituir y HBTU.