Un compuesto que es ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4-(6-etoxi-piridin-3-il)-bencil]-5-(5-metil-piridin-2-ilmetoxi)-1Hindol-2-il]-2,

2-dimetil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

Inhibidores de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP)

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud revindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/734.030, titulada "inhibidores de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) " presentada el 4 de noviembre del 2005; Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/747, 174, titulada "inhibidores de la proteína de activación de la 5lipoxigenasa (FLAP) ", presentada el 12 de mayo del 2006 ;y Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/823.344, titulada "inhibidores de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) ", presentada el 23 de agosto del 2006.

Campo de la invención En el presente documento se describen compuestos, procedimientos para fabricar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos y procedimientos de uso de dichos compuestos para tratar o prevenir enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) .

Antecedentes de la invención

La proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) está asociada con la ruta de la síntesis de leucotrienos. En particular, la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) es responsable de la unión del ácido araquidónico y de su transferencia a la 5-lipoxigenasa. Véase, por ejemplo, Abramovitz, M. y col., Eur. J. Biochem. 215:105-111 (1993) . Después, la 5-lipoxigenasa puede catalizar la oxigenación y deshidratación en dos etapas del ácido araquidónico, transformándole en el compuesto intermedio 5-HPETE (ácido 5-hidroperoxiecosatetraenoico) y en presencia de FLAP transformar el 5-HPETE en Leucotrieno A4 (LTA4) .

Los leucotrienos son compuestos biológicos formados a partir del ácido araquidónico en la ruta de síntesis de leucotrienos (Samuelsson y col, Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 2ª Ed. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA) , 2000) . Principalmente, estos se sintetizan por eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, basófilos, células dendríticas, macrófagos y monocitos. Los leucotrienos se han implicado en acciones biológicas incluyendo, solo como de ejemplo, contracción del músculo liso, activación de leucocitos, secreción de citocinas, secreción mucosa y función vascular.

Sumario de la invención

En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto que es el ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4- (6-etoxipiridin3-il) -bencil]-5- (5-metil-piridin-2-ilmetoxi) -1H-indol-2-il]-2, 2-dimetil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento se presentan procedimientos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para (a) diagnosticar, prevenir o tratar inflamación alérgica y no alérgica, (b) controlar indicios y síntomas que están asociados con la inflamación, y/o (c) controlar trastornos proliferativos o metabólicos. Estos trastornos pueden proceder de etiología genética, iatrogénica, inmunológica, infecciosa, metabólica, oncológica, tóxica y/o traumática. En un aspecto, los procedimientos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en el presente documento comprenden inhibidores de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) descritos en el presente documento.

En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula (G) , sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptable, que antagonizan o inhiben a la FLAP y que pueden usarse para tratar pacientes que padecen afecciones o enfermedades dependientes de leucotrienos, incluyendo, pero sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, rinitis, artritis, alergia, soriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de distrés respiratorio en adultos, infarto de miocardio, aneurisma, ictus, cáncer, choque endotóxico, trastornos proliferativos y afecciones inflamatorias.

La fórmula (G) es la siguiente: en la que, Z se selecciona entre [C (R1) 2]m[C (R2) 2]n, [C (R2) 2]n[C (R1) 2]mO, O[C (R1) 2]m[C (R2) 2]n, [C (R2) 2]nO[C (R1) 2]n o [C (R1) 2]nO[C (R2) 2]n, en la que cada R1 es independientemente H, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R1 en el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo (=O) ; y cada R2 es independientemente H, OH, OMe, CF3, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido y dos R2 en el mismo carbono pueden unirse para formar un carbonilo (=O) ; m es 0, 1 ó 2; cada n es independientemente 0, 1, 2 ó 3;

Y es H o - (arilo sustituido o sin sustituir) ; o - (heteroarilo sustituido o sin sustituir) ; en la que cada sustituyente en Y

o Z es (LsRs) j, en la que cada Ls se selecciona independientemente entre un enlace, -O-, -C (=O) -, -S-, -S (=O) -, S (=O) 2-, -NHC (O) -, -C (O) NH-, S (=O) 2NH-, -NHS (=O) 2, -OC (O) NH-, -NHC (O) O-, -OC (O) O-, -NHC (O) NH-, -C (O) O-, -OC (O) -, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C6, -fluoroalquilo C1-C6, heteroarilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heterociclo sustituido o sin sustituir; y cada Rs se selecciona independientemente entre H, halógeno, -N (R4) 2, -CN, -NO2, N3, -S (=O) 2NH2, alquilo inferior sustituido

o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, -fluoroalquilo C1-C6, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir o heteroalquilo sustituido o sin sustituir; en la que j es 0, 1, 2, 3 ó 4;

R6 es H, L2- (alquilo sustituido o sin sustituir) , L2- (cicloalquilo sustituido o sin sustituir) , L2- (alquenilo sustituido o sin sustituir) , L2- (cicloalquenilo sustituido o sin sustituir) , L2- (heterociclo sustituido o sin sustituir) , L2- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) , o L2- (arilo sustituido o sin sustituir) , en la que L2 es un enlace, O, S, -S (=O) , -S (=O) 2, C (O) , -CH (OH) , - (alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir) , o - (alquenilo C2-C6 sustituido o sin sustituir) ;

R7 es L3-X-L4-G1, en la que, L3 es un alquilo sustituido o sin sustituir; X es un enlace, O, -C (=O) , -CR9 (OR9) , S, -S (=O) , -S (=O) 2, -NR9, -NR9C (O) , -C (O) NR9, -NR9C (O) NR9-; L4 es un enlace, o un alquilo sustituido o sin sustituir; G1 es H, tetrazolilo, -NHS (=O) 2R8, S (=O) 2N (R9) 2, -OR9, -C (=O) CF3, -C (O) NHS (=O) 2R8, -S (=O) 2NHC (O) R9, CN, N (R9) 2, -N (R9) C (O) R9, -C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=CR10) N (R9) 2, -C (O) NR9C (-NR10) N (R9) 2, C (O) NR9C (=CR10) N (R9) 2, -CO2R9, -C (O) R9, -CON (R9) 2, -SR8, -S (=O) R8, -S (=O) 2R8, -L5- (alquilo sustituido o sin sustituir) , -L5- (alquenilo sustituido o sin sustituir) , -L5- (heteroarilo sustituido o sin sustituir) o -L5- (arilo sustituido o sin sustituir) , en la que L5 es -OC (O) O-, -NHC (O) NH-, -NHC (O) O, -O (O) CNH-, -NHC (O) , -C (O) NH, -C (O) O, u OC (O) ;

o G1 es W-G5, en la que W es un arilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir y G5 es H, tetrazolilo, -NHS (=O) 2R8, S (=O) 23N (R9) 2, OH, -OR8, -C (=O) CF3, C (O) NHS (=O) 2R8, -S (=O) 2NHC (O) R9, CN, N (R9) 2, -N (R9) C (O) R9, -C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=NR10) N (R9) 2, -NR9C (=CR10) N (R9) 2, C (O) NR9C (=NR10) N (R9) 2, -C (O) NR9C (=CR10) N (R9) 2, -CO2R9, -C (O) R9, -CON (R9) 2, -SR8, S (=O) R8, o -S (=O) 2R8; cada R8 se selecciona independientemente entre alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir o bencilo sustituido o sin sustituir; cada R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo inferior sustituido o sin sustituir, cicloalquilo inferior sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir o bencilo sustituido o sin sustituir; o dos grupos R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros; o R8 y R9 pueden formar juntos un anillo heterocíclico de 5, 6, 7 u 8 miembros y cada R10 se selecciona independientemente entre H, -S (=O) 2R8, -S (=O) 2NH2-C (O) R8, -CN, -NO2, heteroarilo o heteroalquilo;

R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 sustituido o sin sustituir, O-alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir;

R11 es L7-L10-G6 en la que L7 es un enlace, -C (O) , -C (O) NH, -NHC (O) , o (alquilo C1-C6 sustituido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4- (6-etoxi-piridin-3-il) -bencil]-5- (5-metil-piridin-2-ilmetoxi) -1Hindol-2-il]-2, 2-dimetil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4- (6-etoxi-piridin-3-il) bencil]-5- (5-metil-piridin-2-ilmetoxi) -1H-indol-2-il]-2, 2-dimetil-propiónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que es ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4- (6-etoxi-piridin-3-il) bencil]-5- (5-metil-piridin-2-ilmetoxi) -1H-indol-2-il]-2, 2-dimetil-propiónico.

4. Una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4- (6-etoxi-piridin-3-il) -bencil]-5- (5-metilpirid-in-2-ilmetoxi) -1H-indol-2-il]-2, 2-dimetil-propiónico de acuerdo con la reivindicación 2, que es una sal de adición de ácidos.

5. Una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionada entre un clorhidrato, un bromhidrato, un sulfato, un nitrato, un fosfato, un metafosfato, un acetato, un propionato, un hexanoato, un ciclopentanopropionato, un glicolato, un piruvato, un lactato, un malonato, un succinato, un malato, un maleato, un fumarato, un p-toluenosulfonato, un tartarato, un trifluoroacetato, un citrato, un benzoato, un 3- (4hidroxibenzoil) benzoato, un cinnamato, un mandelato, un arilsulfonato, un metanosulfonato, un etanosulfonato, un 1, 2-etanodisulfonato, un 2-hidroxietanosulfonato, un bencenosulfonato, un 2-naftalenosulfonato, un 4-metilbiciclo[2, 2, 2]oct-2-eno-1-carboxilato, un glucoheptonato, un 4, 4'-metilenobis- (3-hidroxi-2-eno-1-carboxilato) , un 3fenilpropionato, un trimetilacetato, un butilacetato terciario, un lauril sulfato, un gluconato, un glutamato, un hidroxinaftoato, un salicilato, un estearato y un muconato.

6. Una sal farmacéuticamente aceptable de ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1-[4- (6-etoxi-piridin-3-il) -bencil]-5- (5-metilpirid-in-2-ilmetoxi) -1H-indol-2-il]-2, 2-dimetil-propiónico de acuerdo con la reivindicación 2, que es una sal de adición de bases.

7. Una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionada entre una sal de amonio, una sal sódica, una sal potásica, una sal cálcica, una sal magnésica, una sal de una base orgánica seleccionada entre una sal de diciclohexilamina, una sal de N-metil-D-glucamina y una sal de tris (hidroximetil) metilamina y sales con aminoácidos seleccionadas entre una sal de arginina y una sal de lisina.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su administración oral.

10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como un medicamento.

11. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación en un mamífero.

12. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria en un mamífero.

13. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad cardiovascular en un mamífero.

14. El uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del SNC en un mamífero.

15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de inflamación en un mamífero.

16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en

el tratamiento de una enfermedad respiratoria en un mamífero.

17. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad respiratoria es asma.

18. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad respiratoria es rinitis.

19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de enfermedad cardiovascular en un mamífero.

21. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de un trastorno del SNC en un mamífero.

22. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-oxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso de acuerdo con la reivindicación 21 en el que el trastorno del SNC es neuropatía periférica/dolor neuropático.

23. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide u osteoartritis en un mamífero.

24. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23 en el que el mamífero es un ser humano.

25. Una combinación fija que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-oxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un co-agente.

26. Una combinación no fija que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, N-oxido farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un co-agente.

27. Una combinación fija o no fija, de acuerdo con la reivindicación 25 o con la reivindicación 26, en la que el coagente es un agente antiinflamatorio.

28. Una combinación fija o no fija, de acuerdo con la reivindicación 25 ó con la reivindicación 26, en la que el coagente es un antagonista de receptores de CysLT1.

29. Una combinación fija o no fija, de acuerdo con la reivindicación 28, en la que el antagonista de receptores de CysLT1 se selecciona de zafirlukast, montelukast y pranlukast.