Un compuesto de formula general I,**Fórmula**

en la que -X-A-Y- juntos representan un grupo seleccionado entre

(a) -CO-NR4-,

(b) -CO-O-,

(c) -CO-,

(d) -CO-NH-NR4-,

(e) -NH-CO-NH-,

(f) -NH-CO-O-,

(g) -NH-CO-,

(h) -NH-CO-NH-SO2-,

(i) -NH-SO2-NH-,

(j) -NH-SO2-O-,

(k) -NH-SO2-

(I) -O-CO-NH-

,(m) -O-CO-,

(n) -O-CO-NH-SO2-NR4-, y

(o) -O-;

n representa 1, 2, 3, 4, 5 o 6, o, si -X-A-Y- representa -CO-NR4-, -CO-O-, -CO-, o -CO-NH-NR4-, entonces n tambienpuede representar 0;

R1 se selecciona entre:

(a) -H,

(b) -alquilo (C1-C6), que esta opcionalmente sustituido con halogeno, nitrilo, -OR6, -SR6 o -COOR6; siendo elnumero de dichos sustituyentes 1, 2 o 3 para halogeno, y 1 o 2 para cualquier combinacion de dichos restoshalogeno, nitrilo, -OR6, -SR6 o -COOR6,

(c) -fenilo, que esta opcionalmente sustituido con halogeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, siendo el numerode dichos sustituyentes hasta perhalo para halogeno, y 1 o 2 para cualquier combinacion de dichos restoshalogeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6,

(d) -alquil (C1-C4)-fenilo, en el que la porcion alquilo esta opcionalmente sustituida con hasta tres halogenos; y laporcion fenilo esta opcionalmente sustituida con halogeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, siendo el numerode sustituyentes en dicha porcion fenilo hasta perhalo para halogeno, y 1 o 2 para cualquier combinacion dedichos restos halogeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6,

(e) -SO2-NR3R3',

(f) -CO-NR3R3',

(g) -PO(OR16)-R3,

(h) -PS(OR16)-R3,

(1) -PO(OR16)-O-R3 (j) -SO2-R3, y

(k) -SO2-O- R3;

Inhibidores de 17-HSD1 y STS

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados esteroideos sustituidos que representan compuestos inhibidores selectivos de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I (17β-HSD1) y, además, que pueden representar inhibidores de la esteroide sulfatasa, así como a sales de estos compuestos, a preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procesos para la preparación de estos compuestos. Además, la invención se refiere al uso terapéutico de dichos nuevos derivados esteroideos sustituidos, particularmente su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos dependientes de hormona esteroidea, tales como enfermedades o trastornos dependientes de la hormona esteroidea que requieren la inhibición de la enzima 17β-HSD1 y/o enzimas esteroideo sulfatasas y/o que requieren la reducción de la concentración de 17β-estradiol

endógeno.

Antecedentes

Las 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasas (17β-HSD1) de mamífero son enzimas dependientes de NAD (H) o NADP (H) que convierten 17-ceto-esteroides inactivos en sus formas 17β-hidroxi activas o catalizan la oxidación de las formas 17β-hidroxi a los 17-ceto-esteroides. Debido a que tanto estrógenos como andrógenos tienen la mayor afinidad por sus receptores en su forma 17β-hidroxi, las enzimas 17β-HSD desempeñan un papel esencial en la regulación selectiva de tejido de la actividad de hormonas esteroideas sexuales. En la actualidad, se han descrito 10 miembros humanos de la familia de la enzima 17β-HSD (tipos 1-5, 7, 8, 10-12) , por lo cual cada tipo de 17β-HSD

tienen una afinidad de sustrato selectiva, actividad direccional (reductora u oxidativa) en células intactas, y una distribución tisular particular.

Debido a su papel esencial en la regulación selectiva de tejido de la actividad de las hormonas esteroideas sexuales, las 17β-HSD pueden estar implicadas en la aparición y desarrollo de patologías sensibles a estrógeno (por ejemplo cánceres de mama, de ovario y de endometrio, etc.) y patologías sensibles a andrógenos (por ejemplo cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, hirsutismo, etc.) . Además, se ha mostrado que muchos tipos de 17β-HSD están implicados en la patogénesis de trastornos humanos particulares tales como pseudohermafroditismo (17β-HSD2) , enfermedad de riñón poliquístico (17β-HSD8) y deficiencia enzimática bifuncional (17β-HSD4] [revisado por: Mindnich et al (2004) ]. Por lo tanto se ha sugerido el tratamiento de enfermedades sensibles a esteroides

sexuales por administración de inhibidores específicos de las enzimas 17β-HSD, opcionalmente en combinación con antiestrógenos y antiandrógenos potentes y específicos [Labrie et al. (1997) ].

El miembro mejor caracterizado de la familia 17β-HSD es la 17β-HSD1 [EC 1.1.1.52]. La enzima 17β-HSD1 cataliza in vitro la reducción y la oxidación entre estrona (E1) y estradiol (E2) . Sin embargo, en condiciones fisiológicas in vivo la enzima solamente cataliza la reacción reductora de la estrona (E1) al estradiol (E2) . Se ha descubierto que la 17β-HSD1 se expresa en una diversidad de tejidos dependientes de hormonas, por ejemplo placenta, tejido de glándulas mamarias o tejido de útero y endometrio, respectivamente.

El estradiol en sí mismo es, especialmente en comparación con la significativamente menos activa estrona, una

45 hormona muy potente, que regula la expresión de una diversidad de genes por unión con el receptor de estrógenos nuclear y desempeña un papel esencial en la proliferación y diferenciación de la célula diana. Las proliferaciones celulares fisiológicas así como patológicas pueden depender de estradiol. Especialmente se estimulan muchas células de cáncer de mama por una concentración de estradiol localmente elevada. Además, la aparición o transcurso de patologías benignas tales como endometriosis, leiomiomas uterinos (fibroides o miomas) , adenomiosis, menorragia, metrorragia y dismenorrea dependen de la existencia de niveles significativamente altos de estradiol.

La endometriosis es un trastorno ginecológico bien conocido que afecta del 10 al 15% de mujeres en la edad reproductiva. Es una enfermedad benigna definida como la presencia de glándula endometrial viable y células de 55 estroma fuera de la cavidad uterina. Se encuentra más frecuentemente en el área pélvica. En mujeres que desarrollan endometriosis, las células endometriales que entran en la cavidad peritoneal por menstruación retrógrada (el mecanismo más probable) tienen la capacidad de adherirse a e invadir el revestimiento peritoneal, y son después capaces de implantarse y crecer. Los implantes responden a hormonas esteroideas del ciclo menstrual de una manera similar al endometrio en el útero. Las lesiones de infiltración y la sangre de estas lesiones que son incapaces de dejar el cuerpo provocan inflamación del tejido circundante. Los síntomas más comunes de endometriosis son dismenorrea, dispareunia y dolor abdominal (crónico) . La aparición de estos síntomas no se relaciona con el alcance de las lesiones. Algunas mujeres con endometriosis grave son asintomáticas, mientras que mujeres con endometriosis leve pueden tener dolor grave. Hasta ahora, no está disponible ningún ensayo no invasivo fiable para diagnosticar endometriosis. Se tiene que realizar laparoscopia para diagnosticar la enfermedad. 65 La endometriosis se clasifica de acuerdo con las 4 etapas establecidas por la Sociedad de la Fertilidad Americana

(AFS) . La etapa I corresponde a enfermedad mínima mientras que la etapa IV es grave, dependiendo de la localización y el grado de la endometriosis. La endometriosis se encuentra en hasta el 50% de las mujeres con infertilidad. Sin embargo, en la actualidad no se ha demostrado relación causal entre endometriosis leve e infertilidad. La endometriosis de moderada a grave puede provocar daño de los tubos y adhesiones que conducen a

infertilidad. Los objetivos del tratamiento de endometriosis son alivio del dolor, resolución del tejido endometriótico y restauración de la fertilidad (si se desea) . Los dos tratamientos más habituales son cirugía o terapia antiinflamatoria y/u hormonal o una combinación de las mismas.

Los leiomiomas uterinos (fibroides o miomas) , tumores clonales benignos, surgen de células de músculo liso del útero humano. Son clínicamente evidentes en hasta el 25% de las mujeres y son el indicio más habitual para histerectomía. Provocan morbilidad significativa, incluyendo sangrado menstrual prolongado y abundante, presión y dolor pélvico, problemas urinarios y, en casos poco comunes, disfunción reproductora. Se encuentran miomas de forma submucosa (por debajo del endometrio) , intramural (dentro del miometrio) y subserosa (proyectándose fuera del compartimento seroso del útero) , pero principalmente son formas mixtas de estos tres tipos diferentes. La

presencia de receptores de estrógeno en células de leiomioma se ha estudiado por Tamaya et al. [Tamaya et al. (1985) ]. Ellos han mostrado que las relaciones de receptor de estrógeno en comparación con los niveles de receptor de andrógenos y progesterona eran más altas en leiomiomas que en el miometrio normal correspondiente. Durante mucho tiempo la cirugía ha sido el principal tratamiento para miomas. Además, las terapias médicas que se han propuesto para tratar miomas incluyen administración de una diversidad de esteroides tales como los esteroides androgénicos danazol o gestrinona y progestógenos, o de compuestos que modulan los niveles en plasma de hormonas esteroideas como por ejemplo agonistas de GnRH y antagonistas de GnRH, por lo que la administración con frecuencia se asocia con una diversidad de efectos secundarios graves.

Todo lo que se ha dicho anteriormente en relación con el tratamiento de leiomiomas uterinos y endometriosis se

aplica igualmente a otros trastornos ginecológicos benignos, notablemente adenomiosis, menorragia funcional y metrorragia. Estos trastornos ginecológicos benignos son todos sensibles a estrógenos y se tratan de forma comparable como se ha descrito anteriormente en este documento en relación con leiomiomas uterinos y endometriosis. Los tratamientos farmacéuticos disponibles, sin embargo, padecen los mismos inconvenientes, es decir tienen que detenerse una vez que los efectos secundarios se hacen más graves que los síntomas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general I,

en la que -X-A-Y-juntos representan un grupo seleccionado entre

(a) -CO-NR4-,

(b) -CO-O-,

(c) -CO-, 10 (d) -CO-NH-NR4-,

(e) -NH-CO-NH-,

(f) -NH-CO-O-,

(g) -NH-CO-,

(h) -NH-CO-NH-SO2-, 15 (i) -NH-SO2-NH-,

(j) -NH-SO2-O-,

(k) -NH-SO2

(I) -O-CO-NH-,

(m) -O-CO-, 20 (n) -O-CO-NH-SO2-NR4-, y

(o) -O-;

n representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o, si -X-A-Y-representa -CO-NR4-, -CO-O-, -CO-, o -CO-NH-NR4-, entonces n también puede representar 0; 25 R1 se selecciona entre:

(a) -H,

(b) -alquilo (C1-C6) , que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6 o -COOR6; siendo el

número de dichos sustituyentes 1, 2 ó 3 para halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos 30 halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6 o -COOR6,

(c) -fenilo, que está opcionalmente sustituido con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, siendo el número de dichos sustituyentes hasta perhalo para halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6,

(d) -alquil (C1-C4) -fenilo, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituida con hasta tres halógenos; y la

porción fenilo está opcionalmente sustituida con halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6, siendo el número de sustituyentes en dicha porción fenilo hasta perhalo para halógeno, y 1 ó 2 para cualquier combinación de dichos restos halógeno, nitrilo, -OR6, -SR6, -R6 o -COOR6,

(e) -SO2-NR3R3',

(f) -CO-NR3R3', 40 (g) -PO (OR16) -R3,

(h) -PS (OR16) -R3,

(1) -PO (OR16) -O-R3 (j) -SO2-R3, y

(k) -SO2-O-R3;

45 en la que R6 representa H, -alquilo (C1-C4) o -alquilo (C1-C4) halogenado; R3 y R3' se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilo y arilalquilo, o R3 y R3' forman junto con el átomo de nitrógeno, al que R3 y R3' están unidos, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado o es aromático; que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales

50 seleccionados entre N, O y S, siendo el número de átomos de N adicionales 0, 1, 2 ó 3, y siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2; y R16 representa -H, alquilo o arilalquilo; R2 y R4 se seleccionan independientemente entre:

55 (a) -H,

(b) alquilo opcionalmente sustituido,

(c) acilo opcionalmente sustituido, con la condición de que -X-A-Y-representen -CO-NH-NR4-,

(d) arilo opcionalmente sustituido,

(e) heteroarilo opcionalmente sustituido, y 5 (f) cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido,

o R2 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno, al que R2 y R4 están unidos, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que está opcionalmente saturado, parcialmente insaturado o es aromático; que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, siendo el número de átomos de N adicionales 0,

1, 2 ó 3, y siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2; y cuyo anillo es opcionalmente parte de un sistema de múltiples anillos condensados, en el que el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido; los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman una estructura

siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2, donde un heteroátomo está directamente unido al átomo de C C17 del núcleo estereoideo; y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; R14 representa un grupo alquilo, alcoxi o alcoxi-alquilo, o R14 también puede representar -H, con la condición de que al menos

(i) R1 represente -SO2-NR3R3', -CO-NR3R3', -PO (OR16) -R3, -PS (OR16) -R3, -PO (OR16) -OR3, -SO2-R3 o -SO2-OR3; o

(ii)

es diferente de y todas las sales farmacológicamente aceptables de los mismos. 30

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 y R4 se seleccionan independientemente entre:

(a) -H, en el que, si -X-A-Y-representan juntos -CO-O-o -CO-, entonces R2 es diferente de -H,

(b) -alquilo (C1-C12) , opcionalmente sustituido con hasta cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, tiol, nitrilo, alcoxi, ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamida, acilo, carboxilo, acilamino, arilo, que arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado,

carboxil-alquilo (C1-C6) , tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C1-C6) , ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo; o cuyo arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2; heteroarilo, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, carboxil-alquilo (C1-C6) , tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C1-C6) , ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (C1-C4) y arilo; por lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halogenado y alcoxi (C1-C6) halogenado; y cicloheteroalquilo, cuyo grupo cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C1-C8) , arilo, aril-alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , carboxil-alquilo (C1-C6) , tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C1-C6) , ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino, por lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado y alcoxi (C1-C4) halogenado) ;

(c) acil- (C=O) -R', donde R' representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , arilo o aril-alquilo (C1-C4) o heteroaril-alquilo (C1-C4) ; cuyo arilo o aril-alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido en el resto arilo con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) o alquilo (C1-C4) halogenado;

(d) arilo cuyo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, carboxil-alquilo (C1-C6) , tiol, nitrilo, nitro, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquil (C1-C6) sulfonilo, arilsulfonilo, alquiltio (C1-C6) , ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino y heteroarilo; o cuyo arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2;

(e) heteroarilo, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halogenado, alcoxi (C1-C6) halogenado, carboxil-alquilo (C1-C6) , tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, arilsulfoxi, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquilsulfonilo (C1-C6) , arilsulfonilo, alquiltio (C1-C6) , ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo, acilamino, aril-alquilo (C1-C4) y arilo, por lo que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi (C1- C6) , alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) halogenado y alcoxi (C1-C6) halogenado; o

(f) cicloheteroalquilo, cuyo cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C1-C14) , arilo, aril-alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , carboxil-alquilo (C1-C6) , tiol, nitrilo, sulfamoílo, sulfonamida, carboxilo, ariloxi, arilalquiloxi, alquiltio (C1-C6) , ariltio, arilalquiltio, amino, amido, acilo y acilamino, por lo que cada grupo arilo adicionalmente está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado y alcoxi (C1-C4) halogenado;

o donde R2 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno, al que R2 y R4 están unidos, un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que está opcionalmente saturado o parcialmente insaturado; que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, siendo el número de átomos de N adicionales 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2; y cuyo anillo es opcionalmente parte de un sistema de múltiples anillos condensados, en el que el anillo o el sistema de anillos está opcionalmente sustituido

(i) con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , halógeno, hidroxilo, carboxilo, tiol, nitrilo, alcoxi (C1-C6) , carboxil-alquilo (C1-C6) , ariloxi, arilalquiloxi, amino, amido, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, sulfamoílo, sulfonamida, arilo, aril-alquilo (C1-C4) , heteroarilo y cicloheteroalquilo, donde el grupo alquilo (C1-C8) está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxilo, halógeno, alcoxi (C1-C4) o alcoxi (C1-C4) halogenado, por lo que la cadena alquilo del resto alcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hidroxilo; donde el grupo arilo o el resto arilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado, alcoxi (C1-C4) halogenado y carboxil-alquilo (C1-C6) , o donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con dos grupos que están unidos a átomos de carbono adyacentes y se combinan en un sistema de anillos cíclico saturado o parcialmente insaturado de 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2; donde el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en

hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado, alcoxi (C1-C4) halogenado y carboxil-alquilo (C1-C6) ; donde el cicloheteroalquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, alquilo (C1-C8) , arilo, aril-alquilo (C1-C4) , hidroxilo,

alcoxi (C1-C6) , carboxil-alquilo (C1-C6) y carboxilo, por lo que cada grupo arilo adicionalmente está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alquilo (C1-C4) halogenado y alcoxi (C1-C4) halogenado) ; o

(ii) con dos grupos que están unidos al mismo átomo de carbono y se combinan en un sistema de anillos cíclico

saturado o parcialmente insaturado de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2, por lo que el sistema de anillos cíclico está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, alquilo (C1-C6) , arilo y aril-alquilo (C1-C4) ;

y donde n representa

(a) 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, si -X-A-Y-representan juntos -NH-CO-NR4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-, -NH-CO-NH-SO2-, -NH-SO2-NR4-, -NH-SO2-O-, -NH-SO2-, -O-CO-NR4-, -O-CO-, -O-CO-NH-SO2-NR4-o -O-, o

(b) 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, si -X-A-Y-representan juntos -CO-NR4-, -CO-O-, -CO-, o -CO-NH-NR4-. 20

3. Un compuesto de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es un enantiómero ópticamente puro que tiene la fórmula (II)

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, que es un enantiómero ópticamente puro que tiene la fórmula (III)

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 30

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en el que R1 se selecciona entre:

(a) -SO2-NR3R3', 35 (b) -CO-NR3R3',

(c) -PO (OR16) -R3,

(d) -PS (OR16) -R3,

(e) -PO (OR16) -O-R3,

(f) -SO2-R3; y 40 (g) -SO2-O-R3

en el que

R3 y R3' se seleccionan independientemente entre -H, -alquilo (C1-C8) , fenilo y -alquilfenilo (C1-C4) , o

R3 y R3' junto con el átomo de nitrógeno, al que R3 y R3' están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 45 miembros, que se selecciona entre el grupo que consiste en

R16 representa -H, -alquilo (C1-C4) o alquil (C1-C4) -fenilo, y tanto R10 como R11 representa -H y R12 y R13 representan juntos =O; y 5 R14 representa -H, -alquilo (C1-C8) , -O-alquilo (C1-C8) o -alquil (C1-C8) -O-alquilo (C1-C8) .

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 representa -SO2-NR3R3', en el que R3 y R3' junto con el átomo de nitrógeno, al que R3 y R3' están unidos, forman un anillo heterocíclico, que se selecciona entre el grupo que consiste en morfolina, tiomorfolina y piperazilo,

o donde R1 representa -SO2-NH2, y R14 representa -H.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en el que R1 representa -H, alquilo (C1-C4) o -alquil (C1-C4) -fenilo; y tanto R10 como R11 representa -H y R12 y R13 representan juntos =O; y

R14 representa -alquilo (C1-C8) , -O-alquilo (C1-C8) o -alquil (C1-C8) -O-alquilo (C1-C8) .

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R14 representa -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) o -alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) .

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 representa -H, y R14 representa etilo, propilo, metoxietilo o metoxi.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en el que R1 representa -H,

alquilo (C1-C4) o -alquil (C1-C4) -fenilo; los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman una estructura

que se selecciona entre el grupo de

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que 35 los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman una estructura que se selecciona entre el grupo de

y

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que cada uno de R1 y R14 representa individualmente -

H.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en el que R1 representa -H, alquilo (C1-C4) o -alquil (C1-C4) -fenilo:

los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos de carbono, a los que R10, R11, R12 y R13 están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que está parcialmente insaturado o es aromático, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, siendo el número de átomos de N 0, 1, 2 ó 3 y siendo el número de cada átomo de O y S 0, 1 ó 2, donde un heteroátomo está directamente unido al átomo de C C17 del núcleo estereoideo; y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; y

R14 representa -H, -alquilo (C1-C8) , -O-alquilo (C1-C8) o -alquil (C1-C8) -O-alquilo (C1-C8) .

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos de carbono, a los que R10, R11, R12 y R13 están unidos,

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que cada uno de R1 y R14 representa individualmente 25 H.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 4, en el que R1 representa -H o -SO2-NH2, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman una estructura

que se selecciona entre el grupo de

y

y R14 representa -H, -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) o -alquil (C1-C4) -O-alquilo (C1-C4) .

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 16, en el que -X-A-Y-juntos representan un grupo seleccionado entre -CO-NR4-, -CO-O-, -CO-y -CO-NH-NR4-; y n representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que -X-A-Y-representan juntos -CO-NR4-.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R2 representa un grupo -alquil (C1-C4) -fenilo o un grupo tiazolilo, opcionalmente sustituido con -alquilo (C1-C4) , y R4 representa -H; o R2 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno, al que R2 y R4 están unidos, un grupo morfolinilo, y n representa 3.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos ejemplares:

N-Bencil-4- (2-etil-3-hidroxi-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15β-il) -butiramida N-Bencil-4- (3-hidroxi-17-oxo-2-propil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15β-il) -butiramida N-Bencil-4- (3-hidroxi-2- (2-metoxi-etil) -17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15β-il) -butiramida N-Bencil-4- (3-hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15β-il) -butiramida 2-Etil-3-hidroxi-15β- (4-morfolin-4-il-4-oxo-butil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-15β- (4-morfolin-4-il-4-oxo-butil) -2-propil-estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-2- (2-metoxi-etil) -15β- (4-morfolin-4-il-4-oxo-butil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona 3-Hidroxi-2-metoxi-15β- (4-morfolin-4-il-4-oxo-butil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona 4- (2-Etil-3-hidroxi-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15β-il) -N- (5-metil-tiazol-2-il) -butiramida 4- (3-Hidroxi-2-metoxi-17-oxo-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15β-il) -N- (5-metil-tiazol-2-il) -butiramida 4- (17, 17-Difluoro-3-hidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15β-il) -1-morfolin-4-il-butan-1-ona 4- (17-Fluoro-3-hidroxi-estra-1, 3, 5 (10) , 16-tetraen-15β-il) -1-morfolin-4-il-butan-1-ona 4- (17-Difluorometileno-3-hidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15β-il) -1-morfolin-4-il-butan-1-ona N-Bencil-4- (17, 17-difluoro-3-hidroxi-estra-1, 3, 5 (10) -trien-15α-il) -butiramida 3-Hidroxi-15β- (4-morfolin-4-il-4-oxo-butil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-[16, 17-c]-pirazol 3-Sulfamato-15β- (4-morfolin-4-il-4-oxo-butil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona, 3-Sulfato-15β- (4-morfolin-4-il-4-oxo-butil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona,

y cualquier sal fisiológicamente aceptable de los mismos.

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso como un medicamento.

22. Una composición farmacéutica que comprende como agente activo un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

23. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 20 para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas en un mamífero.

24. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 23 en el que la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol.

25. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de estradiol es maligno y se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial.

26. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 25, en el que la enfermedad o trastorno maligno se caracteriza por un nivel detectable de expresión de 17β-HSD1 y/o STS dentro de una muestra de tejido canceroso.

27. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en el que la enfermedad dependiente de estradiol es cáncer de mama y el mamífero es una mujer humana postmenopáusica.

28. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de estradiol es benigno y se selecciona del grupo que consiste en endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia y disfunción urinaria.

29. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el mamífero es una mujer humana pre o perimenopáusica.

30. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos.

31. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 30, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos se selecciona del grupo que consiste en acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo y cáncer de próstata.

32. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de estrógenos o andrógenos que requiere la reducción de la concentración de estrógenos o andrógenos endógenos de una manera generalizada o específica de tejido.

33. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 32, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en prostadinia, hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria, síndrome del tracto urinario inferior, carcinoma de células escamosas, artritis reumatoide, diabetes de tipo I y II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis de contacto, enfermedad de injerto contra hospedador, eccema, asma, rechazo de órganos después de trasplante, cáncer de colon, heridas tisulares, arrugas de la piel, cataratas, disfunciones cognitivas, demencia senil y enfermedad de Alzheimer.

34. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 20 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas en un mamífero.

35. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 34, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de estradiol.

36. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con 35, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de estradiol es maligna y se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer endometrial e hiperplasia endometrial.

37. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la enfermedad o trastorno maligno se caracteriza por un nivel detectable de expresión de 17β-HSD1 y/o STS dentro de una muestra de tejido canceroso.

38. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 36 o 37, en el que la enfermedad dependiente de estradiol es cáncer de mama y el mamífero es una mujer humana postmenopáusica.

39. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 35, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de estradiol es benigno y se selecciona del grupo que consiste en endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino, adenomiosis, dismenorrea, menorragia, metrorragia y disfunción urinaria.

40. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 39, en el que el mamífero es una mujer humana pre o perimenopáusica.

41. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 34, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos.

42. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 41, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de andrógenos se selecciona del grupo que consiste en acné, seborrea, alopecia androgénica, hirsutismo, y cáncer de próstata.

43. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 34, en el que la enfermedad o trastorno dependiente de hormonas esteroideas es una enfermedad o trastorno dependiente de estrógenos o andrógenos que requiere la reducción de la concentración de estrógenos o andrógenos endógenos de una manera generalizada o específica de tejido.

44. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 43, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en prostadinia, hiperplasia prostática benigna, disfunción urinaria, síndrome del

tracto urinario inferior, carcinoma de células escamosas, artritis reumatoide, diabetes de tipo I y II, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, miastenia grave, tiroiditis, vasculitis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis de contacto, enfermedad de injerto contra hospedador, eccema, asma, rechazo de órganos después de trasplante, cáncer de colon, heridas tisulares, arrugas de la piel, cataratas, disfunciones cognitivas, demencia senil y enfermedad de Alzheimer.