Preformulación para la preparación de comprimidos de mezclas naturales de estrógenos conjugados.

Preformulación farmacéutica para la preparación de comprimidos,

caracterizada

(a) por un contenido en principio activo de una mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales a partir dela orina de yeguas preñadas, en la que el contenido en principio activo

(i) está definido por cantidad de un vehículo farmacéutico, y

(ii) está normalizado con respecto a los componentes de hormonas principales que comprenden estrona,equilina, 17-α-dihidroequilina y eventualmente 17-α-estradiol y 17-ß-dihidroequilina, respectivamente en susformas libres y conjugadas;

(b) por que el contenido en principio activo está aplicado mediante pulverización de una disolución acuosa quecontiene la mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales en el vehículo farmacéutico en forma de polvoy/o granulado del grupo de celulosas microcristalinas o una mezcla de celulosa microcristalina con lactosa ysecado; y

(c) por que la preformulación farmacéutica se encuentra en forma de un extracto seco sólido, que fluyelibremente.

Preformulación para la preparación de comprimidos de mezclas naturales de estrógenos conjugados La presente invención se refiere a preformulaciones farmacéuticas en forma de un extracto seco de mezclas naturales de estrógenos equinos conjugados, en particular de mezclas de estrógenos conjugados obtenidos a partir de la orina de yeguas preñadas. Según esto se proporcionan extractos secos como preformulaciones adecuadas para la preparación de formas galénicas sólidas, por ejemplo para la preparación de comprimidos, de estas mezclas naturales de estrógenos conjugados. La invención se refiere además a un procedimiento para la preparación de estas preformulaciones en forma de un extracto seco.

Los estrógenos se usan en medicina para la terapia de sustitución de hormonas. En particular se usan mezclas de estrógenos para el tratamiento y la profilaxis de las molestias del climaterio que aparecen en mujeres tras menopausia natural o artificial. Según esto han resultado especialmente eficaces y muy compatibles ciertas mezclas naturales de estrógenos equinos conjugados tal como se encuentran en la orina de yeguas preñadas.

El contenido en sólido disuelto en la orina de yeguas preñadas (= pregnant mares’ urine, a continuación abreviada como “PMU”) puede oscilar naturalmente en amplios intervalos y en general puede encontrarse en un intervalo de 40 a 90 g de sustancia seca por litro. Además de urea y otros componentes de la orina habituales están contenidos en el contenido en sólidos de la PMU componentes fenólicos, por ejemplo cresoles y la dihidro-3, 4-bis[ (3hidroxifenil) metil]-2 (3H) -furanona conocida como HPMF. La mezcla de estrógenos natural contenida en la PMU se encuentra en la mayor parte en forma conjugada, por ejemplo como sal de sodio del semiéster del ácido sulfúrico (a continuación abreviada como “sal de sulfato”) . El contenido en estrógenos conjugados (= conjugated estrogen, a continuación abreviado como “CE”) puede calcularse como sal de estrogenosulfato y puede ascender con respecto a la sustancia seca a entre el 0, 3% y el 1% en peso.

Mediante la separación de las sustancias asociadas indeseadas, tales como urea y en particular cresoles y HPMF, se obtienen extractos habituales de la PMU que contienen los estrógenos conjugados a partir de la orina de yeguas preñadas (PMU) en forma disuelta (extractos de disolución) . Ciertos procedimientos más nuevos obtienen según esto mezclas naturales de estos estrógenos conjugados (CE) mediante extracción en fase sólida de la mezcla de estrógenos conjugados a partir de la orina de yeguas preñadas por ejemplo en gel de sílice RP (documento WO 98/08525) o en resinas adsorbedoras poliméricas semipolares, en particular en resinas adsorbedoras poliméricas semipolares no iónicas (documento WO 98/08526) . Con estos procedimientos pueden separarse las sustancias asociadas indeseadas de manera eficaz y eficiente de la PMU y pueden obtenerse extractos de disolución acuosa de CE de buena calidad. La concentración de CE en el extracto de disolución está sujeta, sin embargo, a ciertas oscilaciones inevitables dado que la PMU usada para la obtención de CE como un material de partida natural está sujeta a oscilaciones de calidad naturales debido a la procedencia, al almacenamiento, al transporte y al pretratamiento eventual etc.

En la preparación de preparaciones farmacéuticas de mezclas naturales de estrógenos equinos conjugados a partir de extractos de disolución que contienen CE debe garantizarse una calidad y concentración de dosificación constantes de la preparación. Las oscilaciones naturales que aparecen dependiendo del rendimiento y la calidad del material de partida del contenido de estrógenos equinos conjugados en los extractos de disolución usados para la preparación de preparaciones farmacéuticas deben compensarse por tanto mediante medidas adecuadas para proporcionar un material de calidad constante y especificación definida para la transformación galénica posterior.

Por tanto existe una necesidad urgente de procedimientos mejorados adecuados para la transformación lo más cuidadosa posible con los productos de los extractos de disolución acuosa que contienen CE obtenidos mediante el tratamiento de la PMU en una preformulación galénica sólida que contenga la mezcla natural de estrógenos equinos conjugados como componente activo en forma y concentración definidas así como en distribución homogénea y pueda usarse como sustancia bruta farmacéutica sólida que contiene principio activo (“extracto seco”) entonces de manera sencilla para la transformación galénica posterior en formas sólidas, tales como por ejemplo para la preparación de comprimidos o la preparación de comprimidos directa. La mezcla natural de estrógenos equinos conjugados debe encontrarse por consiguiente en una forma que garantice la estabilidad química de las hormonas, es decir de los estrógenos conjugados contenidos en las mezclas y que facilite la transformación de estas hormonas en una forma galénica sólida, por ejemplo en un comprimido.

En la solicitud internacional WO 97/04752 se describe un procedimiento para la preparación de un comprimido de matriz que contiene estrógenos conjugados con liberación de principio activo controlada, en el que se disuelven estrógenos conjugados en cantidad de partida definida en un disolvente hidroalcohólico y entonces se pulverizan sobre el vehículo orgánico, siendo estos vehículos una combinación de polímeros orgánicos formadores de gel, que influyen en el comportamiento de liberación tales como derivados de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, y vehículos orgánicos no formadores de gel tales como lactosa. Tras la pulverización de una cantidad definida de estrógenos conjugados se seca y a continuación se granula con otros coadyuvantes de preparación de comprimidos y se comprime para dar comprimidos.

Por consiguiente es objetivo de la presente invención la facilitación de una sustancia bruta farmacéutica sólida, que fluye libremente (extracto seco) como material de partida para la preparación galénica de productos farmacéuticos que contienen CE en forma sólida, por ejemplo mediante preparación de comprimidos o preparación de comprimidos directa, conteniendo la sustancia bruta proporcionada como material de partida para la transformación galénica la mezcla natural de estrógenos equinos conjugados obtenida a partir de la orina de yeguas preñadas como componente activo en forma definida, distribución homogénea así como un contenido en principio activo definido, normalizado en un vehículo farmacéutico.

Se encontró ahora sorprendentemente que pueden aplicarse extractos de disolución acuosa obtenidos mediante el tratamiento de PMU que contienen una mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales (CE) de manera sencilla como componente de principio activo sobre un vehículo farmacéutico sólido fluidificado en un lecho fluidizado en distribución homogénea y con concentración definida, normalizada, produciéndose partículas revestidas con principio activo de forma definida y encontrándose unido el principio activo, es decir la mezcla natural de estrógenos equinos conjugados, de manera muy estable en una forma sólida. Esta preformulación farmacéutica puede transformarse posteriormente como extracto seco en forma de polvo y/o granulado sólido, que fluye libremente de alta calidad fácilmente de manera galénica, en particular mediante preparación de comprimidos o preparación de comprimidos directa, en preparaciones farmacéuticas sólidas.

La presente invención se refiere, por tanto, a una preformulación farmacéutica en forma de un extracto seco sólido, que fluye libremente para la preparación de comprimidos, caracterizada por

(a) un contenido en principio activo definido por cantidad de material de soporte, normalizado (con respecto a los componentes de hormonas principales) de una mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales,

(b) aplicándose el contenido en principio activo mediante pulverización de una disolución acuosa sobre un vehículo farmacéutico en forma de polvo y/o granulado del grupo de celulosas microcristalinas o una mezcla de celulosa microcristalina con lactosa y secado.

Los estrógenos equinos conjugados son una mezcla de diversas formas conjugadas de estrógenos que se obtienen a partir de la orina de yeguas preñadas. Los dos componentes principales son estronasulfato de sodio y equilinasulfato de sodio. Un tercer componente esencial es el 17-a-dihidroequilinasulfato. Junto a esto son importantes también 17-a-estradiolsulfato de sodio y 17-º-dihidroequilinasulfato de sodio. Los estrógenos conjugados (CE) contienen habitualmente del... [Seguir leyendo]

1. Preformulación farmacéutica para la preparación de comprimidos, caracterizada

(a) por un contenido en principio activo de una mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales a partir de la orina de yeguas preñadas, en la que el contenido en principio activo

(i) está definido por cantidad de un vehículo farmacéutico, y

(ii) está normalizado con respecto a los componentes de hormonas principales que comprenden estrona, equilina, 17-a-dihidroequilina y eventualmente 17-a-estradiol y 17-º-dihidroequilina, respectivamente en sus formas libres y conjugadas;

(b) por que el contenido en principio activo está aplicado mediante pulverización de una disolución acuosa que contiene la mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales en el vehículo farmacéutico en forma de polvo y/o granulado del grupo de celulosas microcristalinas o una mezcla de celulosa microcristalina con lactosa y secado; y

(c) por que la preformulación farmacéutica se encuentra en forma de un extracto seco sólido, que fluye libremente.

2. Preformulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el contenido en principio activo

(a) se calcula como sustancia seca (TS) de un extracto que contiene la mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales a partir de la orina de yeguas preñadas (contenido en hormonas total incluyendo los estrógenos libres y otros sólidos) con respecto a la cantidad del vehículo farmacéutico en la preformulación y se encuentra en el intervalo de 0, 25 a 0, 70 g de TS/g de vehículo, preferentemente en el intervalo de 0, 28 a 0, 64 g de TS/g de vehículo; o

(b) se calcula como mezcla de estrógenos conjugados equinos naturales (CE) con respecto a la cantidad del vehículo farmacéutico en la preformulación y se encuentra en el intervalo de 35 a 100 mg de CE/g de vehículo, preferentemente en el intervalo de 43 a 90 mg de CE/g de vehículo; o

(c) se calcula como contenido en hormonas total (suma de todas las hormonas conjugadas y libres) y se encuentra en el intervalo de aproximadamente 35 a 100 mg por 1 g del vehículo farmacéutico, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 43 a 90 mg por 1 g del vehículo farmacéutico.

3. Preformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada por que la humedad residual en la preformulación asciende como máximo al 3, 0% en peso, preferentemente como máximo al 1, 0% en peso, con respecto a la preformulación total como el 100% en peso.

4. Preformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el contenido en principio activo normalizado en los componentes de hormonas principales contiene las hormonas conjugadas en las siguientes proporciones: del 52, 5% al 61, 5% de estronasulfato de sodio, del 22, 5% al 30, 5% equilinasulfato de sodio, del 13, 5% al 19, 5% de 17-a-dihidroequilinasulfato de sodio, del 2, 5% al 9, 5% de estradiolsulfato de sodio y del 0, 5% al 4, 0% de 17-º-dihidroequilinasulfato de sodio.

5. Preformulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la proporción de hormonas libres con respecto al contenido total de hormonas (suma de todas las hormonas conjugadas y libres) en el principio activo de la preformulación se encuentra por debajo del 5% en peso, preferentemente por debajo del 2% en peso.

6. Preformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el vehículo farmacéutico es celulosa microcristalina o una mezcla de celulosas microcristalinas.

7. Preformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el vehículo farmacéutico es una mezcla de celulosa microcristalina con lactosa.

8. Preformulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada por que la razón en peso de celulosa microcristalina con respecto a lactosa se encuentra en el intervalo de 8:2 a 6:4, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 7, 5:2, 5 a 6, 5:3, 5, y en particular asciende aproximadamente a 7:3.

9. Preformulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el volumen aparente promedio de la preformulación se encuentra en el intervalo de 1, 8 a 3, 0 ml/g.

10. Preformulación de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el peso aparente promedio (densidad aparente) de la preformulación se encuentra en el intervalo de 0, 3 a 0, 6 g/ml.

11. Preformulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la preformulación presenta una distribución del tamaño de partícula caracterizada mediante análisis granulométrico por

tamizado como suma de paso porcentual dependiendo del ancho de malla del tamiz del 100% en peso de las partículas con un ancho de malla de 500 !m, de al menos el 98% en peso de las partículas con un ancho de malla de 250 !m, de aproximadamente el 65% al 99, 5% en peso de las partículas con un ancho de malla de 160 !m, de aproximadamente el 35% al 87% en peso de las partículas con un ancho de malla de 125 !m, y una proporción fina inferior al 23% en peso con un ancho de malla de 63 !m, respectivamente con respecto a la suma total de las fracciones de tamizado como el 100% en peso.

12. Preformulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la preformulación presenta una distribución del tamaño de partícula caracterizada mediante análisis granulométrico por tamizado dependiendo del ancho de malla del tamiz de aproximadamente el 0, 15% a como máximo el 2% en peso de las partículas mayores de un ancho de malla de 250 !m, de aproximadamente el 3% al 31% en peso de las partículas mayores de un ancho de malla de 160 !m, de aproximadamente el 8% al 36% en peso de las partículas mayores de un ancho de malla de 125 !m y una proporción fina de las partículas de aproximadamente el 3% a como máximo el 23% en peso con un ancho de malla de 63 !m, respectivamente con respecto a la suma total de las fracciones de tamizado como el 100% en peso.

13. Preformulación de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el tamaño de partícula medio (promedio) de la preformulación se encuentra en el intervalo de 50 a 250 !m, preferentemente en el intervalo de 75 a 150 !m.

14. Procedimiento para la preparación de una preformulación farmacéutica para la preparación de comprimidos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por que

(a) se fluidifica un vehículo farmacéutico en forma de polvo y/o granulado, que se selecciona del grupo de celulosas microcristalinas o una mezcla de celulosa microcristalina con lactosa, en un aparato de lecho fluidizado,

(b) se pulveriza una disolución acuosa que contiene una mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales a partir de la orina de yeguas preñadas como principio activo sobre el vehículo farmacéutico fluidificado, pulverizándose la disolución acuosa en una cantidad que corresponde al contenido en principio activo deseado en la preformulación farmacéutica, definido por cantidad del vehículo farmacéutico y normalizado con respecto a los componentes de hormonas principales que comprenden estrona, equilina, 17-a-dihidroequilina y eventualmente 17-a-estradiol y 17-º-dihidroequilina, respectivamente en sus formas libres y conjugadas,

(c) se secan las partículas que contienen principio activo obtenidas y

(d) se obtiene una preformulación farmacéutica en forma de un extracto seco sólido, que fluye libremente.

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado por que la disolución acuosa usada que contiene principio activo contiene además de agua como disolvente adicional aún uno o varios disolventes orgánicos miscibles con agua, preferentemente alcoholes de bajo peso molecular.

16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por que la disolución acuosa usada que contiene principio activo es una disolución absolutamente acuosa en su mayor parte de la mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales.

17. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado por que la disolución acuosa usada presenta un contenido en principio activo que

(a) se calcula como sustancia seca de la mezcla de estrógenos conjugados equinos naturales (contenido en hormonas total incluyendo los estrógenos libres y otros sólidos) y se encuentra en el intervalo de aproximadamente el 3, 5% al 20% en peso con respecto a la disolución acuosa como el 100% en peso, o

(b) se calcula como contenido en hormonas total (incluyendo los estrógenos libres) y se encuentra en el intervalo de 10 a 40 mg por 1 g de la disolución acuosa.

18. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado por que la disolución acuosa usada es un concentrado que presenta un contenido en principio activo que

(a) se calcula como sustancia seca de la mezcla de estrógenos equinos conjugados naturales (contenido en hormonas total incluyendo los estrógenos libres y otros sólidos) y es mayor del 20% en peso con respecto al concentrado como el 100% en peso, o

(b) se calcula como mezcla de estrógenos conjugados equinos naturales (CE) y con respecto a la cantidad del concentrado es mayor del 40 mg por 1 g.

19. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado por que el contenido en hormonas total (incluyendo los estrógenos libres) en la disolución acuosa usada con respecto a la sustancia seca contenida en la misma como el 100% en peso se encuentra en el intervalo del 18% al 31% en peso.

20. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado por que la temperatura regulada por medio de la temperatura del aire de salida del producto de preformulación fluidificado en el aparato de lecho fluidizado se encuentra en el intervalo de 25ºC a 60ºC, preferentemente en el intervalo de 45ºC a 55ºC.

21. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado por que la humedad del procedimiento regulada por la humedad relativa del aire de salida en el aparato de lecho fluidizado se encuentra en el intervalo del 50% al 80% de humedad relativa.

22. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado por que la disolución acuosa usada que contiene principio activo se pulveriza con una velocidad de pulverización de 20 a 50 g/min sobre el vehículo farmacéutico.

23. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 22, caracterizado por que el vehículo farmacéutico usado en forma de polvo y/o granulado, en particular la celulosa microcristalina, presenta una distribución del tamaño de partícula caracterizada mediante análisis granulométrico por tamizado como suma de paso porcentual dependiendo del ancho de malla del tamiz del 100% en peso de las partículas con un ancho de malla de 500 !m, de al menos el 99% en peso de las partículas con un ancho de malla de 250 !m, de aproximadamente el 85% al 95% en peso de las partículas con un ancho de malla de 160 !m, de aproximadamente el 70% al 80% en peso de las partículas con un ancho de malla de 125 !m y una proporción fina de hasta aproximadamente el 50% en peso con un ancho de malla de 63 !m, respectivamente con respecto a la suma total de las fracciones de tamizado como el 100% en peso.

24. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 22, caracterizado por que el vehículo farmacéutico usado en forma de polvo y/o granulado, en particular la celulosa microcristalina, presenta un tamaño de partícula medio (promedio) en el intervalo de 50 a 130 !m.

25. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 22, caracterizado por que el vehículo farmacéutico usado en forma de polvo y/o granulado, en particular la celulosa microcristalina, presenta un peso aparente (densidad aparente) en el intervalo de aproximadamente 25 a 35 g/ml.

26. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 22, caracterizada por que el vehículo farmacéutico usado en forma de polvo y/o granulado, en particular la celulosa microcristalina, presenta un contenido en agua (pérdida debida al secado) de como máximo aproximadamente el 6% en peso.