DERIVADOS DE 11-ACETIL-12,13-DIOXIABICICLO-8,2,1-TRIDECENONA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN A ESTOS COMPUESTOS.

SE DESCRIBEN DERIVADOS DE CICLO ANGOSTO DE LA N - DESMETIL N - ISOPROPIL - ERITROMICINA A DE FORMULA GENERAL I,

EN DONDE LOS SUSTITUYENTES TIENEN EL SIGNIFICADO INDICADO EN LA DESCRIPCION, CON CADENA LATERAL MODIFICADA Y PROPIEDADES GASTROINTESTINALES EFECTIVAS DE AGONISTAS DE LA MOTILINA Y SU PREPARACION

El presente invento se refiere a nuevos compuestos de (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α-L-ribohexopira-nosil)-oxi]-5-[3,4,6-tridesoxi-3-amino-β-D-xilohexopiranosil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]tridec-8-en-1-ona sustituidos en N, con propiedades 5 agonistas de motilina, y a sus sales por adición de ácidos, así como a preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos y a procedimientos para la preparación de estos compuestos. Los compuestos conformes al invento constituyen derivados con N-desmetil-N-isopropilo de la eritromicina A estrechados en el anillo, con cadena lateral modificada. 10

El antibiótico eritromicina A posee, tal como es sabido, junto con sus efectos antibióticos también efectos colaterales gastrointestinales indeseados para los antibióticos, entre otros una fuerte multiplicación de la actividad contráctil en la región gastrointestinal con convulsiones en el estómago y en los intestinos, náuseas, vómitos y diarrea. 15

Ha habido varios intentos de modificar la eritromicina A de manera tal que se obtengan derivados en los cuales prácticamente ya no esté presente el efecto antibiótico, pero se conserve un efecto influyente sobre la motilidad del tracto gastrointestinal. A partir del documento de Patente Europea Nº EP 0 550 895 se conocen derivados de N-desmetil-N-isopropil-eritromicina A estrechados en el anillo, 20 con propiedades agonistas de motilina activas en el tracto gastrointestinal.

Además, a partir de la Solicitud de Patente Europea EP-A 382 472 se conocen similares derivados de eritromicina estrechados en el anillo, los cuales sin embargo presentan efectos antibióticos.

El presente invento se ha establecido la misión de desarrollar nuevos 25 derivados de la eritromicina A, estrechados en el anillo y activos por vía oral, sin efecto antibiótico y con propiedades que influyan favorablemente sobre la motilidad del tracto gastrointestinal y con un mejorado perfil de efectos.

Se ha descubierto por fin que los nuevos derivados con N-desmetil-N-isopropilo de la eritromicina A, estrechados en el anillo, cuya cadena lateral en 30 posición 11 del entramado fundamental cíclico había sido modificada por oxidación, no son activos como antibióticos, pero presentan selectivas propiedades agonistas de motilina y estimulan la motilidad del tracto gastrointestinal de un modo favorable y presentan efectos que refuerzan la tonicidad del esfínter inferior del esófago y la tonicidad del estómago. 35

Por causa de su perfil de efectos, las sustancias conformes al invento se adecuan para el tratamiento de trastornos de la motilidad en el tracto gastrointestinal y en tal contexto se distinguen por una buena compatibilidad y una buena actividad por vía oral.

El presente invento se refiere por lo tanto a nuevos compuestos de (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]tridec-8-en-1-ona de la fórmula general I 5

en la que

R1 significa hidrógeno o metilo y 10

R2 significa hidrógeno o alcanoílo inferior,

y sus sales por adición de ácidos, estables y fisiológicamente compatibles.

Si en los compuestos de la fórmula I un sustituyente significa o contiene alquilo inferior, éste puede estar ramificado o sin ramificar y poseer de 1 a 4 átomos de carbono. 15

Se manifiestan como favorables especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que R1 significa metilo.

R2 representa preferiblemente hidrógeno. Si R2 significa alcanoílo inferior, se prefiere el acetilo.

Los compuestos de fórmula I se pueden obtener, de manera en sí conocida, 20 en un compuesto de la fórmula general II,

en la que R1 y R2 poseen los significados anteriores, transformando la cadena 2',3'-dihidroxi-pent-2'-ilo situada en posición 11 del entramado fundamental cíclico, por disociación oxidativa con un glicol, en una cadena lateral acetilo, y en caso deseado, en el compuesto obtenido de la fórmula I, en la que R1 significa hidrógeno, 5 introduciendo un radical metilo R1, o en el compuesto obtenido de la fórmula I, en la que R1 significa metilo, separando el radical metilo R1, y en caso deseado transformando compuestos libres de la Fórmula I en sus sales estables por adición de ácidos, o transformando las sales por adición de ácidos en los compuestos libres de la fórmula I. 10

La disociación oxidativa con un glicol de la cadena lateral 2',3'-dihidroxi-pent-2'-ilo en posición 11 del entramado fundamental cíclico de compuestos de la fórmula II se puede llevar a cabo con apropiados agentes oxidantes, tales como tetraacetato de plomo, en el seno de disolventes apropiados para ello. Como disolventes se adecuan disolventes apolares o débilmente polares tales como benceno, tolueno o xileno. La 15 reacción se puede realizar a temperaturas entre 0ºC y 40ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.

Los compuestos obtenidos de la fórmula I, en los que R1 significa hidrógeno, se pueden alquilar en caso deseado posteriormente de manera en sí conocida para formar los correspondientes compuestos N-metilados. La alquilación se puede efectuar 20 de manera en sí conocida por reacción con un halogenuro de metilo o como alquilación reductiva por reacción con formaldehído en condiciones reductoras, y se puede llevar a cabo por ejemplo en presencia de un agente de reducción, por ejemplo de un compuesto complejo de borohidruro tal como ciano-borohidruro de sodio, triacetoxi-borohidruro de sodio o borohidruro de sodio. En caso deseado, la alquilación 25 se puede efectuar también por reacción con un halogenuro de metilo, especialmente yoduro de metilo, o con un éster de ácido metilsulfónico. Convenientemente, la alquilación se lleva a cabo en el seno de un disolvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción. Para la alquilación reductiva se adecuan como disolventes los éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano (= THF) o dioxano, los hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o también los alcoholes inferiores. La alquilación se puede efectuar a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la 5 temperatura de ebullición del disolvente. Al realizar la alquilación con un derivado de metilo, por ejemplo un halogenuro de metilo tal como yoduro de metilo, se trabaja convenientemente en presencia de una base tal como por ejemplo un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica terciaria.

A partir de los compuestos de la fórmula I, en la que R1 significa metilo, se 10 puede separar posteriormente en caso deseado el radical metilo R1. La desmetilación puede efectuarse de manera en sí conocida por tratamiento del compuesto con un halógeno, especialmente yodo y/o bromo, en el seno de un disolvente inerte y en presencia de una base apropiada. Como bases se adecuan por ejemplo alcoholatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos y sales de metales alcalinos de 15 ácidos orgánicos débiles.

Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar a partir de la mezcla de reacción y purificar de manera en sí conocida. Las sales por adición de ácidos se pueden transformar de un modo usual en las bases libres y éstas, en caso deseado, se pueden transformar de manera conocida en sales por adición de ácidos 20 farmacológicamente compatibles. Con el fin de evitar reacciones secundarias de hidrólisis, es conveniente utilizar, para la formación de sales, solamente cantidades equivalentes de ácidos.

Como sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se adecuan por ejemplo sus sales con ácidos inorgánicos, 25 p.ej. ácido carbónico, hidrácidos halogenados, especialmente ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos inferiores, tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico o ácido acético.

Los compuestos de partida de la fórmula II, en la que R2 significa hidrógeno, son conocidos a partir del documento EP-B 0 550 895, y se pueden preparar de 30 acuerdo con los procedimientos allí descritos.

Los compuestos de partida de la fórmula II, en la que R2 significa alcanoílo inferior, se pueden preparar haciendo reaccionar de una manera en sí conocida compuestos de la fórmula II, en la que R2 significa hidrógeno,...

1. Compuestos de (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]tridec-8-en-1-ona de la fórmula general I

en la que 5

R1 significa hidrógeno o metilo y

R2 significa hidrógeno o alquil C1-4-carbonilo,

y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R1 significa metilo.

3. Compuestos según una de las precedentes reivindicaciones, en donde R2 10 significa hidrógeno.

4. Medicamentos, que contienen una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y sustancias coadyuvantes y/o de vehículo farmacéuticas.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de 15 (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]-tridec-8-en-1-ona de la fórmula general I

en la que

R1 significa hidrógeno o metilo y

R2 significa hidrógeno o alquil C1-4-carbonilo,

y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles,

caracterizado porque en un compuestos de la fórmula general II, 5

en la que R1 y R2 poseen los significados anteriores, la cadena lateral 2',3'-dihidroxi-pent-2'-ilo en posición 11 del entramado fundamental cíclico se transforma por disociación oxidativa con un glicol en una cadena lateral acetilo. 10

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que en el compuesto de la fórmula I obtenido, en donde R1 significa hidrógeno, se introduce un radical metilo R1, o en el compuesto de la fórmula I obtenido, en donde R1 significa metilo, se separa el radical metilo R1.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que compuestos libres 15 de la fórmula I se transforman en sus sales por adición de ácidos estables y fisiológicamente compatibles, o las sales por adición de ácidos se transforman en los compuestos libres de la fórmula I.