IMIDAZOL (1,2-A)PIRIDINAS y compuestos relacionados con actividad frente a los receptores cannabinoides CB2.

Un compuesto de Fórmula I: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:**Fórmula**

a) el resto

se selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula**

Imidazol (1, 2-A) piridinas y compuestos relacionados con actividad frente a los receptores cannabinoides CB2

Solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 60/917, 318, presentado el 10 de mayo de 2007, de Ethan Burstein et al., y titulada "COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS" (ACADIA. 119PR) , y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 60/942, 746, presentada el 8 de junio de 2007, de Ethan Burstein et al., y titulada "COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS" (ACADIA.119PR2) y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de América con número de serie 60/973, 410, presentada el 18 de septiembre de 2007, de Ethan Burstein et al., y titulada "COMPOUNDS WITH ACTIVITY AT CANNABINOID CB2 RECEPTORS" (ACADIA. 119PR3) , todas las cuales se incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad, incluyendo cualquier dibujo.

Campo de la invención La presente invención pertenece al campo de los productos farmacéuticos y, en particular, al campo de los compuestos que se unen con los receptores cannabinoides CB2 y al del diagnóstico de enfermedades con dichos compuestos.

Antecedentes Los cannabinoides, que son lípidos bioactivos que se encuentran en la planta cannabis sativa (marihuana) , se han utilizado de forma recreativa y terapéutica durante al menos 5000 años. Además de sus efectos bien documentados en el estado de ánimo, los cannabinoides (a menudo en la forma de marihuana) se han prescrito para tratar náuseas, dolor, migraña, epilepsia, glaucoma, hipertensión, caquexia y dolor asociado con el parto. Se han identificado dos receptores cannabinoides, CB1 y CB2 (revisados por Howlett et al., 2004) . Ambos son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, y se acoplan negativamente a través de la proteína Gi. El receptor CB2 tiene una similitud de secuencia de un 44% con el receptor CB1. Se conocen radiotrazadores para el estudio de los receptores CB1 (Katoch-Rouse et al 2003 J Lab Comp Radiopharm; 46 (1) : 93-98) .

Los receptores cannabinoides CB2 se clonaron en primer lugar a partir de células de mieloides HL-60 humanas diferenciadas, y se expresan en su mayor parte en el bazo (Monro et al, 1993) , y en células del sistema inmune tales como células B, células T, linfocitos citolíticos naturales, macrófagos, monocitos, y neutrófilos (Galiegue et al, 1995; Carlisle et al, 2002; Lee et al, 2001; Ueda et al, 2005) . También se han encontrado niveles inferiores de receptores CB2 en la epidermis incluyendo queratinocitos, folículos pilosos, sebocitos, y glándulas sudoríparas (Stander et al, 2005; Ibrahim et al, 2005; Walczak et al, 2005) , así como en osteoblastos, osteoclastos, y osteocitos (Ofec et al, 2006) , y estómago, pulmón, corazón y testículos (Onaivi et al, 2006) . Se ha notificado la expresión del receptor de CB2 en neuronas de los ganglios de las raíces dorsales (DRG) (Ross et al, 2001; Beltramo et al, 2006; Walczak et al, 2005; Wotherspoon et al, 2005) , y se han notificado evidencias de la expresión del receptor CB2 en otras neuronas periféricas tales como fibras C y A delta (Martin et al, 2000; Patel et al, 2003; Yoshihara et al; 2004; Elmes et al, 2004) . Recientemente se ha descrito la expresión del receptor CB2 dentro del SNC, tanto a nivel espinal como supraespinal. De forma específica, los receptores CB2 se encuentran en la médula espinal lumbar (L3-14) (Beltramo et al, 2006; Walczak et al, 2005) , y en las neuronas granulares del cerebelo (Skaper et al, 1996) , epitelio cerebrovascular (Golech et al, 2004) , microglía (Klegeris et al, 2003) y en las neuronas del tronco del encéfalo (núcleo estriado y talámico, hipocampo, amígdala, sustancia negra, sustancia gris periacueductal, núcleo espinal del trigémino, etc.) , córtex y cerebelo (Ashton et al, 2006; Gong et al, 2006; Van Sickle et al; 2005) .

Los receptores CB2 se ven implicados en numerosos procedimientos fisiológicos incluyendo la inflamación y la percepción del dolor (Whiteside et al, 2007) , la regulación del sistema inmune (Sipe et al, 2005) , la neurogénesis (Palazuelos et al, 2006) , y la fisiología ósea (Karsak et al, 2005) . La regulación positiva de los receptores CB2 se asocia con ciertos estados patofisiológicos. Se ha detectado un aumento de la expresión del receptor CB2 en el cuerno dorsal de la espina dorsal así como en neuronas aferentes primarias de fibra C en la lesión por constricción crónica (CCI) , ligadura del nervio espinal (SNL) , disección completa del nervio ciático, y modelos de dolor neuropático por ligadura parcial del nervio safeno (Zhang et al, 2003; Walczak et al, 2005; Wotherspoon et al, 2005) . Los receptores CB2 se regulan positivamente en la microglía y astrocitos de placas neuríticas encontradas en cerebros con enfermedad de Alzheimer (Benito et al, 2003) , o por interferón gamma (Carlisle et al, 2002) o lipopolisacáridos (Cabral et al, 2005) , y en linfocitos T de macacos infectados con el virus de la inmunodeficiencia de simios (Benito et al, 2005) . Los receptores CB2 se encuentran en linfocitos T, astrocitos y microglía perivascular y reactiva en placas de esclerosis múltiple (Benito et al, 2007) .

Sumario de la invención En el presente documento se desvela un compuesto de Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: a) el resto se selecciona entre el grupo que consiste en y en la que, cuando un grupo del compuesto de Fórmula I se describe como opcionalmente sustituido, dicho grupo está sin sustituir, o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil) alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos.

Además, se desvela una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un componente fisiológicamente aceptable tal como un vehículo, un diluyente, una sal o un excipiente, o una combinación de los mismos.

También se desvela el compuesto de la reivindicación 5 para su uso en un procedimiento de formación de imágenes por PET de una primera área de un tejido de un sujeto, comprendiendo el procedimiento:

la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se define en la reivindicación 5; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de la primera área de tejido; y la comparación de la cantidad de la señal emitida por la primera área de tejido con la cantidad señal emitida por una muestra control.

Descripción detallada de la invención Los moduladores del receptor CB2 (es decir, agonistas, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas inversos) tienen utilidad terapéutica para la analgesia, dolor agudo y crónico, dolor inflamatorio, dolor postoperatorio, dolor neuropático, relajación muscular, inmunosupresión, como agentes antiinflamatorios, para alergias, glaucoma, broncodilatación, neuroprotección, osteoporosis y trastornos del sistema esquelético, cáncer, trastornos neuroregenerativos que incluyen pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (PD) , y enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple (MS) , espasticidad muscular, temblores, fibromialgia, lupus, artritis reumatoide, miastenia gravis, otros trastornos autoinmunes, síndrome del intestino irritable, cistitis intersticial, migraña, pruritis, eccema, seborrea, psoriasis, culebrillas, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma cráneo cerebral, apoplejía, lesión de la médula espinal, cirrosis hepática, fibrosis hepática, aterosclerosis, como antitusivo, asma, nausea, emesis, úlceras gástricas, y diarrea.

Además, los compuestos que se unen con elevada potencia y selectividad a los receptores CB2 se pueden marcar con un elemento radiactivo, u otro resto detectable, y se pueden usar como agentes de formación de imágenes para visualizar y cuantificar receptores CB2 en numerosos estados patológicos. Tales compuestos marcados selectivos al receptor CB2 pueden ser útiles para el diagnóstico temprano y la evaluación del desarrollo de enfermedades tales como enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: a) el resto se selecciona entre el grupo que consiste en y en la que, cuando un grupo del compuesto de Fórmula I se describe como opcionalmente sustituido, dicho grupo está sin sustituir, o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (hetereoaliciclil) alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el radioisótopo es un isótopo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, o halógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el halógeno es flúor o yodo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el radioisótopo se selecciona entre 123I, 11C y 18F.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que el radioisótopo se selecciona entre 11C y 18F.

6. El compuesto de la reivindicación 4 en el que el radioisótopo es 123I.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el heteroarilo opcionalmente sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en furano, tiofeno, ftalazinona, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tiadiazol, pirano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y triazina.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el heteroarilo opcionalmente sustituido es piridilo o tiofenilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es arilo opcionalmente sustituido.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el arilo opcionalmente sustituido es fenilo.

12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, y un componente fisiológicamente aceptable tal como un vehículo, un diluyente, una sal o un excipiente, o una combinación de los mismos.

13. El compuesto de la reivindicación 5 para su uso en un procedimiento de formación de imágenes por PET de una primera área de un tejido de un sujeto, comprendiendo el procedimiento:

la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 5; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de la primera área del tejido; y la comparación de la cantidad de señal emitida por la primera área del tejido con la cantidad de señal emitida por una muestra de control.

14. El compuesto de la reivindicación 6 para su uso en un procedimiento de formación de imágenes por SPECT de una primera área de un tejido de un sujeto, comprendiendo el procedimiento:

la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 6; la medida de la señal emitida por el radioisótopo de la primera área del tejido; y la comparación de la cantidad de señal emitida por la primera área del tejido con la cantidad de señal emitida por una muestra de control.

15. Un procedimiento para determinar la distribución de receptores CB2 en un tejido que comprende la administración de un compuesto radiomarcado de Fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 al tejido in vitro y la obtención de una imagen del tejido.