Hidantoínas sustituidas.

Un compuesto de formula I

en el que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en ciclopropilo,

etinilo, -I, y -Br;

R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y -CH (R3) (R4);

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo y 2-tiofenilo;

R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

R5 es hidrógeno o, junto con R2 y el carbono al que están unidos R2 y R5, es ciclopropilo;

R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, 2-propilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4 (O (CH2) 2OH) -fenilo, 4- (O (CH2) 20CH3) -fenilo, 4- (OCH2C (O) N (CH3) 2) -fenilo y 4- (OCH2C (O) N ( (CH2) 2OH) 2) -fenilo.

Hidantoínas sustituidas La presente invención está relacionada con derivados de hidantoína y su utilización como inhibidores de las dos proteína quinasas conocidas comúnmente como MEK1 y MEK2 para el tratamiento de enfermedades humanas como el cáncer. MEK es una abreviatura utilizada comúnmente para la quinasa MAP / quinasa ERK que a su vez es una abreviatura de proteína activada por mitógeno / quinasa de quinasa regulada por señalización extracelular. MEK también se denomina como quinasa MAPK o quinasa de quinasa MAP.

El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por la proliferación de células malignas y tumores que poseen el potencial de crecimiento ilimitado, expansión local y metástasis sistémica. Este crecimiento descontrolado deriva frecuentemente de las anormalidades en las rutas de transducción de señales y la respuesta a varios factores de crecimiento, que difieren de aquellos encontrados en las células normales. Las anormalidades incluyen cambios en la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más proteínas de señalización en las cascadas de señalización. Estos cambios están frecuentemente provocados mediante mutaciones genéticas o sobreexpresión de las proteínas de señalización intracelular que pueden conducir a falsas señales mitogénicas en las células.

La ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP) representa una de las rutas de señalización mejor caracterizadas involucradas en el desarrollo y progreso de los cánceres humanos. Esta ruta, mediante la cascada de señales Ras / Raf / MEK / ERK, es responsable para transmitir y amplificar las señales mitogénicas de la superficie celular hacia el núcleo en el que los factores de transcripción activados regulan la expresión génica y determinan el destino celular. La activación constitutiva de esta ruta es suficiente para inducir la transformación celular. La activación desregulada de la ruta de la MAP quinasa debido a la activación de receptores aberrantes de tirosina quinasa, mutaciones de Ras o mutaciones de Raf se han encontrado frecuentemente en los cánceres humanos, y representa un factor principal que determina el control de crecimiento anormal. En los cánceres humanos, las mutaciones de Ras son comunes, habiéndose identificado en alrededor del 30% de los cánceres. La familia Ras de proteínas GTPasa (proteínas que convierte guanosina trifosfato en guanosina difosfato) transmite señales desde los receptores del factor de crecimiento activado hacia parejas intracelulares corriente abajo. Destacables entre las dianas reclutadas mediante unión activa a membrana, Ras es de la familia Raf de proteína serina/treonina quinasas. La familia Raf está compuesta de tres quinasas relacionadas (A-, B- y C-Raf) que actúan como efectores corriente abajo de Ras. La activación de Raf mediada por Ras a su vez dispara la activación de MEK1 y MEK2 (MAP / ERK quinasas 1 y 2) que a su vez fosforila ERK1 y ERK2 (quinasas 1 y 2 reguladas por señal extracelular) en ambas tirosina-185 y treonina- 183. ERK1 y ERK2 activada se translocan y acumulan en el núcleo, en el que pueden fosforilar una variedad de sustratos, incluyendo factores de transcripción que controlan el crecimiento celular y la supervivencia. Dada la importancia de la ruta Ras / Raf / MEK / ERK en el desarrollo de cáncer humano, los componentes de la quinasa de esta cascada de señalización son emergentes como dianas potencialmente importantes para la modulación de la progresión de la enfermedad en el cáncer y otras enfermedades proliferativas.

MEK1 y MEK2 son miembros de una familia mayor de quinasas con especificidad dual (MEK1-7) que fosforilan los residuos de treonina y tirosina de varias MAP quinasas. MEK1 y MEK2 están codificados por diferentes genes, pero ellos comparten una gran homología (80%) ambos dentro de los dominios quinasa catalíticos en C-terminal y la mayor parte de la región reguladora N-terminal. las formas oncogénicas de MEK1 y MEK2 no se han encontrado en los cánceres humanos, pero la activación constitutiva de MEK ha demostrado resultar en una transformación celular. Además de Raf, MEK también puede activarse mediante otros oncogenes también. Hasta ahora, los únicos sustratos conocidos de MEK1 y MEK2 son ERK1 y ERK2. Esta especificidad de sustrato inusual, además de la capacidad única de fosforilar ambos residuos de tirosina y treonina, sitúa a MEK1 y MEK2 en un punto crítico en la cascada de transducción de señales que les permite integrar muchas señales extracelulares en la ruta MAPK.

Los estudios anteriormente descritos con el inhibidor de MEK, 2- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -N-ciclopropilmetoxi-3, 4difluoro-benzamida, también conocido como Cl-1040 (publicación PCT Nº WO 99/01426) proporcionan evidencias adicionales para que MEK1 y MEK2 representen una diana atractiva para la intervención farmacológica en el cáncer o en otras enfermedades humanas que se caracterizan por la hiperactividad de MEK y enfermedades reguladas por la ruta de MAPK.

Las hidantoínas sustituidas se han descrito anteriormente como activadores de la glucoquinasa (publicación PCT Nº WO 01/83478) . WO 2006/029862 describe hidantoínas como inhibidores de mek.

Existe una necesidad para encontrar nuevos y mejores inhibidores de MEK1 y MEK2 para el tratamiento de enfermedades humanas como el cáncer.

Descripción detallada de la invención La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I:

en el que R1 es ciclopropilo, acetileno, yodo, o bromo; R2 es H o CH (R3) (R4) ; R3 es metilo, metoxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, o 2-tiofenilo; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno o, junto con R2 y el carbono al que están unidos , es ciclopropilo; R6 es hidrógeno, 2-propilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4- (O (CH2) 2OH) -fenilo, 4- (O (CH2) 20CH3) -fenilo, 4 (OCH2C (O) N (CH3) 2) -fenilo, o 4- (OCH2C (O) N ( (CH2) 20H) 2) -fenilo y sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de los mismos.

Tales compuestos son: (R) -5-[4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil]-3- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-ilmetil) -imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-metil-propil]-imidazolidina-2, 4- diona; (R) -5-[4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (1R, 2R) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-metoxi-propil]-imidazolidina-2, 4-diona; 3-[ (S) -1- (silodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil]-imidazolidina-2, 4-diona; compuesto con ácido trifluoroacético; (R) -3-[ (S) -2- (4-Fluoro-fenil) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -etil]-5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-imidazolidina- 2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2- (4-metoxi-fenil) -etil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-tiofen-2-il-etil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-fenil-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5- (4-metoxifenil) -imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-imidazolidina- 2, 4-diona; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-[4- (2-metoxi-etoxi) -fenil]-imidazolidina- 2, 4-diona; 2- (4-{ (R) -1-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoxi) -N, N-dimetilacetamida; N, N-Bis- (2-hidroxi-etil) -2- (4-{ (R) -1-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenilpropil]-2, 5-dioxo-imidazolidin-4il}-fenoxi) -acetamida; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-isopropil-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-Ciclohexil-3-[ (1S, 2S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -ciclopropil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (6-Bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (S) -1- (5-Ciclopropil-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil]-5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (S) -1- (5-Etinil-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil]-5-[4- (2-hidroxietoxi) -fenil]-imidazolidina-2, 4-diona; y (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (5-Etinil-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-imidazolidina- 2, 4-diona.

Los compuestos adicionalmente preferibles de la invención son como se indican en los Ejemplos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula I

en el que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste en ciclopropilo, etinilo, -I, y -Br; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y -CH (R3) (R4) ; R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo y 2-tiofenilo; R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R5 es hidrógeno o, junto con R2 y el carbono al que están unidos R2 y R5, es ciclopropilo; R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, 2-propilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4 (O (CH2) 2OH) -fenilo, 4- (O (CH2) 20CH3) -fenilo, 4- (OCH2C (O) N (CH3) 2) -fenilo y 4- (OCH2C (O) N ( (CH2) 2OH) 2) -fenilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en

(R) -5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil) -3-[ (S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-3- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-ilmetil) -imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-metil-propil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (1R, 2R) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-metoxi-propil]-imidazolidina-2, 4-diona; 3-[ (S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil]-imidazolidina-2, 4-diona; compuesto con ácido trifluoroacético; (R) -3-[ (S) -2- (4-fluoro-fenil) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -etil]-5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil) -imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2- (4-metoxi-fenil) -etil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-3-[ (S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-tiofen-2-il-etil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (1S, 25) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-fenil-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5- (4-metoxifenil) -imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil) -3-[ (1S, 2S) -1- (8-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-[4- (2-metoxi-etoxi) -fenil]-imidazolidina-2, 4-diona; 2- (4-{ (R) -1-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoxi) -N, N-dimetilacetamida; N, N-bis- (2-hidroxi-etil) -2- (4-{ (R) -1-[ (1S, 2S) -1- (6-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-2, 5-dioxo-imidazolidin-4il}-fenoxi) -acetamida; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-isopropil-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-ciclohexil-3-[ (1S, 2S) -1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-3- (1- (5-yodo-1H-benzoimidazol-2-il) -ciclopropil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (1S, 2S) -1- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil]-5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (S) -1- (5-ciclopropil-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil]-5-[4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil]-imidazolidina-2, 4-diona; (R) -3-[ (S) -1- (5-etinil-1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil]-5-[4- (2-hidroxietoxi) -fenil]-imidazolidina-2, 4-diona; y (R) -3-