Un procedimiento para la preparación de un haluro de [18F]-fluoroalquilo de fórmula (I) **Fórmula**

que comprende las etapas de i) tratar un haluro de haloacilo de fórmula (III)**Fórmula**

con 18F-fluoruro para generar un haluro de [18F]-fluoroacilo de fórmula (II)**Fórmula**

,

seguido de ii) tratar el haluro de [18F]-fluoroacilo de etapa (i) con un catalizador de Wilkinson, en el que X representa un haluro y n representa un número entero de 1 a 6.

Procedimiento para la preparación de haluros de [18F]-fluoroalquilo La invención se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de haluros de [18F]-fluoroalquilo adecuados para usar en el marcaje de radiosondas de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) .

El isótopo favorito para PET, 18F, tiene una semivida relativamente corta de 110 minutos. Sondas marcadas con 18F para PET por lo tanto tienen que sintetizarse y purificarse tan rápidamente como sea posible e idealmente con una diferencia menor de una hora con respecto al momento de su uso clínico. Las sondas de PET están frecuentemente marcadas con grupos [18F]-fluoroalquilo para producir sondas PET [18F]fluoroalquiladas. [Haluros de [18F]-fluoroalquilo son importantes reactivos para llevar a cabo O-, N- y S-[18F]fluoroalquilaciones, tales como [18F]-fluorometilaciones y se usan comúnmente para radiomarcar radiosondas para para usar en estudios de PET.

Se han preparado previamente haluros de [18F]-fluoroalquilo por desplazamiento nucleófilo, mediante [18F]F-, de un grupo saliente a partir de un compuesto precursor adecuado. Así, por ejemplo Zhang y cols., Applied Radiation and Isotopes 57, 335-342 (2002) , describe la síntesis de bromuro de [18F]fluoroetilo por 18F

desplazamiento nucleófilo del bromuro de 2-trifluorometanosulfoniloxietilo con y Seung-Jun y cols., Applied Radiation and Isotopes (1999) , 51, 293-7 describe una síntesis análoga de bromuro de 3[18F]fluoropropilo. Un procedimiento similar se describe en Comagic y cols., Applied Radiation and Isotopes (2002) , 56, 847-851 en el que 2 bromo-1-[18F]fluoroetano se prepara por desplazamiento nucleófilo de 1, 2 dibromoetano con 18F-. Las preparaciones de fase sólida de haluros de [18F]-fluoroalquilo se describen en el documento WO 2004/056726 que revela un procedimiento para preparación que comprende el tratamiento de un precursor unidos a soporte sólido del engarce de soporte sólido de fórmula -SO2-O- (CH2) nX, en el que n es un número entero de 1 a 7 y X es cloro, bromo o yodo, con 18F-.

El documento WO2004/029006 describe la síntesis de haluros de [18F]-fluoroalquilo a partir de precursores que contienen silicio.

Desafortunadamente, la producción de reactivos de [18F]-fluoroalquilación, tales como el bromuro y el triflato correspondientes, es complicada. Los inconvenientes con los procedimientos existentes son purificación complicada, tiempos de preparación relativamente largos y rendimientos no óptimos.

En vista de la importancia de haluros de [18F]-fluoroalquilo como reactivos de radiomarcado, existe una necesidad de nuevos procedimientos sintéticos para su preparación en rendimiento radioquímico bueno de alta pureza. Además, también existe una necesidad de procedimientos de síntesis tales que sean menos complicados y más automáticos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de reactivos de [18F]fluoroalquilación, particularmente haluros de [18F]-fluoroalquilo de fórmula (I)

en la que n es un número entero desde 1 hasta 6 y X es un haluro. Más preferentemente n es un número entero 1 ó 2 y X es cloruro, bromuro o yoduro.

En una realización la invención proporciona un procedimiento para la preparación de haluros de [18F]fluoroalquilo de fórmula (I) que comprenden la etapa de hacer reaccionar un haluro de [18F]-fluoroacilo de fórmula (II) , en la que X representa un haluro y n representa un número entero desde 1 hasta 6, con un catalizador de Wilkinson.

La reacción se revela en el esquema 1.

Esquema 1.

X representa un haluro, preferentemente cloruro, bromuro o yoduro y lo más preferentemente cloruro o bromuro. n es preferentemente 1 ó 2.

El catalizador de Wilkinson es un complejo metálico de rodio con tres ligandos de fosfina grandes coordinados con el centro metálico, Rh (PPh3) 3Cl, es decir clorotris (trifenilfosfina) rodio (I) . El compuesto organometálico activa pequeñas moléculas orgánicas de tal forma que las rutas de rotura de enlaces y de formación de enlaces son fácilmente accesibles. El catalizador se usa ampliamente en la hidrogenación de alquenos en condiciones suaves y también para reaccionar fácilmente con haluros de acilo a temperatura ambiente dando los compuestos decarbonilados correspondientes. El cloruro de acetilo se transforma por ejemplo en cloruro de metilo sometido a activación por catalizador de Wilkinson.

Un inconveniente asociado con el catalizador es sin embargo que el catalizador carbonilado se regenera sólo a altas temperaturas. Este problema se ha superado usando azida difenilfosfónica (Ph2P (O) N3) , según se reveló en J Org Chem 1992, 57, 5075, junto con el catalizador de Wilkinson. La azida difenilfosfónica está comercialmente disponible. En una realización preferida el procedimiento para la preparación de acuerdo con el Esquema 1 incluye el uso de cantidades equimolares del haluro de acilo y de la azida difenilfosfónica, o más preferentemente un exceso de azida difenilfosfónica. En presencia de este reactivo la reacción funciona fácilmente a temperatura ambiente con sólo cantidades catalíticas del catalizador de Wilkinson, normalmente del 1-20 %, más preferentemente del 2-10 % y lo más preferentemente aproximadamente del 5 % en cantidades molares.

La etapa de reacción de esta primera realización se lleva a cabo preferentemente sin disolvente alguno, pero se podría incluir la adición de cualesquiera disolventes que promoviese la reacción. Tales disolventes adecuados serían por ejemplo acetonitrilo, diclorometano (DCM) , dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO) y tetrahidrofurano (THF) .

El material de partida de haluro de [18F]-fluoroacilo de fórmula (II) se prepara fácilmente en un procedimiento de tratar un haluro de haloacilo de fórmula (III)

en la que X representa un haluro y en la que preferentemente ambos grupos X son el mismo haluro y n representa un número entero desde 1 hasta 6, con [18F]-fluoruro.

Cuando un haluro de haloacilo (III) se trata con [18F]-fluoruro ocurrirán dos reacciones: i) formación de fluoruros de haloacilo e ii) formación de haluros de fluoroacilo (II) en las que cualquiera de los haluros del haluro de haloacilo está sustituido con un átomo de 18F. Dado que la primera reacción es reversible y la segunda reacción irreversible el producto final serán haluros de fluoroacilo (II) , en la medida en que el haluro de haloacilo (III) se añada en exceso. La reacción se revela en el esquema 2.

Esquema 2.

X representa un haluro, preferentemente cloruro, bromuro o yoduro y lo más preferentemente cloruro o bromuro. n es preferentemente 1 ó 2.

La etapa de fluoración está seguida opcionalmente por

(i) la eliminación de 18 F-en exceso, por ejemplo mediante cromatografía de intercambio iónico; y/o

(ii) la eliminación del disolvente orgánico.

El tratamiento con 18F- puede efectuarse por tratamiento con cualquier fuente adecuada de 18F-, tal como Na18F, K18F, Cs18F, 18F-fluoruro de tetraalquilamonio, o 18F-fluoruro de tetraalquilfosfonio. Para incrementar la reactividad del flúor, se puede añadir un catalizador de transferencia de fase tal como un aminopoliéter o un éter corona, por ejemplo, 4, 7, 13, 16, 21, 24 hexaoxa-1, 1 0-diazabiciclo[8, 8, 8]hexacosano (Kr y ptofix 2.2.2.) y la reacción se lleva a cabo en un disolvente no prótico. Estas condiciones dan iones de fluoruro reactivos. Opcionalmente, se puede usar una trampa de radicales libres para mejorar los rendimientos de fluoración, tal como se describe en el documento WO 2005/061415. El término "trampa de radicales libres" se define como cualquier agente que interacciona con radicales libres y los inactiva. Se puede seleccionar una trampa de radicales libres adecuada para este propósito a partir de N-óxido de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina (TEMPO) , 1, 2difeniletileno (DPE) , ascorbato, ácido para-aminobenzoico (PABA) , a-tocoferol, hidroquinona, di-t-butilfenol, ºcaroteno y ácido gentísico. Las trampas de radicales libres preferidas para usar en el procedimiento de la invención son TEMPO y DPE, con TEMPO siendo la más preferida.

El tratamiento con 18F- se efectúa adecuadamente en presencia de un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, sulfolano, Nmetilpirrolidona, a una temperatura no extrema, por ejemplo, 15 °C a 180 °C, preferentemente a tempera tura elevada, tal como 80... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un haluro de [18F]-fluoroalquilo de fórmula (I)

que comprende las etapas de i) tratar un haluro de haloacilo de fórmula (III)

co.

18. fluoruro para generar un haluro de [18F]-fluoroacilo de fórmula (II) , seguido de ii) tratar el haluro de [18F]-fluoroacilo de etapa (i) con un catalizador de Wilkinson, en el que X representa un haluro y n representa un número entero de 1 a 6.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que la etapa (ii) comprende la adición de azida difenilfosfónica a la reacción.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 en el que n es 1 ó 2.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el producto en bruto de la etapa (i) que comprende el haluro de [18F]-fluoroacilo se usa directamente en la etapa (ii) sin purificación alguna.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el haluro de [18F]-fluoroalquilo preparado se purifica extrayéndose espontáneamente por destilación de la mezcla de reacción.

6. Un procedimiento para la preparación de un haluro de [18F]-fluoroalquilo de fórmula (I)

que comprende la etapa de preparar un haluro de [18F]-fluoroacilo de fórmula (II)

en la que X representa un haluro y n representa un número entero de 1 a 6, a) hacer reaccionar [18F]-fluoruro con una resina en fase sólida funcionalizada con un grupo de ácido alquílico, preparando un ácido [18F]-fluoroalquílico, seguido de b) hacer reaccionar el ácido [18F]-fluoroalquílico de la etapa (a) , con un nucleófilo que contiene haluro seguido del tratamiento del haluro de [18F]-fluoroacilo con catalizador de Wilkinson para preparar el haluro de [18F]-fluoroalquilo de fórmula (I) .

7. Un procedimiento según la reivindicación 6 en el que la resina en fase sólida funcionalizada es de fórmula (IV) , en la que SPR representa una resina de fase sólida, LG representa un grupo saliente; y n representa un número entero desde 1 hasta 6.

8. Un procedimiento según la reivindicación 6 ó 7 en el que la etapa (b) comprende adicionalmente la adición de trifenilfosfina a la reacción.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 comprendiendo una formación en un recipiente de haluro de [18F]-fluoroalquilo de fórmula (I) en la que todos los reactivos se mantienen conjuntamente en un recipiente de reacción.