Formulación farmacéutica inyectable que consiste en un agente citostático y una maleimida que se unen por medio de un espaciador.

Sustancia, quese compone de una sustancia activa, a saber un agente citostático,

y por lo menos un radical de una molécula que fijacovalentemente proteínas, a saber un grupo maleimido, que está unido a la sustancia activa a través de un espaciador,en la que el espaciador o el enlace entre el espaciador y la sustancia activa es disociable en el cuerpo por medios hidrolíticoso enzimáticos, en dependencia del pH, destinada a la utilización como medicamento inyectable.

Formulación farmacéutica inyectable que consiste en un agente citostático y una maleimida que se unen por medio de un espaciador El presente invento se refiere a una sustancia, que se compone de una sustancia activa, a saber un agente citostático, y de por lo menos un radical de molécula que fija covalentemente proteínas, a saber un grupo maleimido, que está unido a la sustancia activa mediante un espaciador, en la que el espaciador o la unión entre el espaciador y la sustancia activa es disociable en el cuerpo por medios hidrolíticos o enzimáticos de un modo dependiente del pH, para la utilización como un medicamento inyectable.

Después de haberse reunido con el cuerpo, la sustancia se fija covalentemente a componentes de líquidos corporales o de tejidos a través de la molécula que fija proteínas, de tal manera que se presenta una forma de transporte de la sustancia activa, que es disociable en el cuerpo por medios hidrolíticos o enzimáticos, de un modo dependiente del pH, mediando liberación de la sustancia activa.

La mayor parte de los fármacos empleados hoy en día son compuestos de bajo peso molecular y, después de su aplicación por vía sistémica, tienen un alto aclaramiento del plasma así como un alto aclaramiento total. Por lo demás, debido a procesos de difusión, ellos penetran en las estructuras tisulares del cuerpo y tienen, por lo general, una biodistribución uniforme. Ambas propiedades conducen a que sólo pequeñas cantidades del fármaco alcancen el sitio de acción, y a que el fármaco, debido a su distribución sobre el tejido sano del cuerpo, provoque efectos secundarios. Estas desventajas son especialmente pronunciadas en el caso de los fármacos que poseen un alto potencial citotóxico, tales como por ejemplo agentes citostáticos, inmunosupresores o virustáticos.

A fin de mejorar la selectividad de fármacos de bajo peso molecular, se siguen varias estrategias, por ejemplo la derivatización química de estructuras directoras, la formulación como profármacos o el acoplamiento de los fármacos a moléculas de vehículo y soporte. El presente invento parte de aquellos conceptos, en los que ciertos fármacos se habían fijado químicamente a macromoléculas propias del cuerpo. Se conocen conjugados, en los que, por lo general, unos agentes citostáticos se fijan a proteínas séricas, predominantemente a determinadas moléculas de vehículo, tales como albúmina sérica humana y transferrina sérica humana, y luego se administran. Estos conocidos conjugados de proteínas se preparan mediante el recurso de que o bien ex vivo en un “procedimiento de un solo recipiente” (es decir, sin aislamiento de los productos intermedios) , el agente citostático se acopla a la proteína sérica (véase el documento de solicitud de patente alemana DE 41 22 210.A1) y se obtiene el resultante conjugado de una albúmina y del agente citostático, o bien en primer lugar el agente citostático se derivatiza con una molécula espaciadora apropiada, el producto resultante se aísla y en una segunda etapa el agente cistostático derivatizado de esta manera se acopla a través de un grupo maleimido a la proteína (véanse el documento DE 196.36.889. A1 y el documento de solicitud de patente internacional PCT/DE 97/02000) y el resultante conjugado de una albúmina y del agente citostático se aísla. Ambos procedimientos tienen la desventaja de que se utilizan proteínas plasmáticas, que pueden contener agentes patógenos. Otras desventajas de los descritos conjugados de una proteína y de una sustancia activa las constituyen su estabilidad y su resistencia en almacenamiento que son insatisfactorias, y el esfuerzo técnico para su preparación.

El invento está basado en la misión de superar las desventajas antes citadas. El problema planteado por esta misión se resuelve mediante una sustancia, que se compone de una sustancia activa, a saber un agente citostático, y de por lo menos un radical de molécula que fija covalentemente proteínas, a saber un grupo maleimido, que está unido a la sustancia activa mediante un espaciador, en la que el espaciador o la unión entre el espaciador y la sustancia activa es disociable en el cuerpo por medios hidrolíticos o enzimáticos de un modo dependiente del pH, para la utilización como un medicamento inyectable.

Al realizarse la disociación, se pone en libertad la sustancia activa o un derivado de la sustancia activa. Por un derivado de la sustancia activa se entienden unas sustancias, que comprenden la sustancia activa, pero que pueden contener adicionalmente partes del espaciador o de los grupos, a través de los cuales estaba unida la sustancia activa con la molécula que fija proteínas. La actividad de la sustancia activa no debería ser perjudicada por su liberación como un derivado. Preferiblemente, la sustancia activa o su derivado desarrollan su actividad tan sólo después de la liberación.

El invento está basado en la sorprendente comprobación de que no es necesario, tal como se había supuesto hasta ahora, unir una sustancia activa con un determinado vehículo o soporte en condiciones definidas y administrar el producto, sino que es posible emplear directamente como medicamentos inyectables unas sustancias eficaces terapéuticamente y/o para diagnóstico, que se componen de una sustancia activa farmacológica, y de por lo menos una parte de una molécula que fija proteínas, las cuales están unidas entre sí a través de un espaciador, puesto que estos medicamentos, después de haber sido reunidos con el cuerpo, se fijan covalentemente a través de la molécula que fija proteínas, a componentes de líquidos corporales o de tejidos, predominantemente a proteínas séricas, de tal manera que se forma in vivo una forma de transporte de la sustancia activa, que llega a las células diana o respectivamente al tejido diana de la sustancia activa. Puesto que, conforme al invento, en el caso de la sustancia eficaz terapéuticamente, el enlace en la molécula espaciadora o entre la sustancia activa y la molécula espaciadora es disociable en el cuerpo por medios hidrolíticos o enzimáticos, en dependencia del valor del pH, la sustancia activa es puesta en libertad, a pesar de todo de una manera deliberada en el sitio de destino deseado.

Las sustancias obtenidas conforme al invento modifican y mejoran de manera decisiva el perfil farmacocinético de las sustancias activas debido a sus propiedades de fijación de proteínas. Cuando estas sustancias eficaces terapéuticamente llegan a líquidos corporales, se fijan covalentemente a componentes de líquidos corporales o de tejidos, preferiblemente a proteínas séricas, de manera más preferida a una albúmina sérica, para presentarse de esta manera como profármacos macromoleculares, que transportan la sustancia activa al sitio de destino y/o la liberan en una forma dosificada.

La sustancia eficaz terapéuticamente, obtenida conforme al invento, se compone de una sustancia activa W, de una molécula espaciadora SM y de por lo menos una molécula que fija proteínas PM, con la siguiente estructura general:

Adicionalmente la sustancia obtenida tiene grupos de marcación o respectivamente elementos o moléculas marcados/as, siendo apropiada la sustancia entonces en particular para finalidades de diagnóstico. Unos marcadores preferidos son uno o varios radionúclidos, uno o varios ligandos que comprenden radionúclidos, uno o varios radiadores de positrones, uno o varios agentes de contraste para RMN, uno o varios compuesto (s) fluorescente (s) o/y uno o varios agentes de contraste en la región próxima de los IR.

Un agente de diagnóstico es, por ejemplo, una sustancia activa marcada tal como se ha descrito anteriormente, o uno o varios compuesto (s) fluorescente (s) o/y uno o varios agente (s) de contraste en la región próxima de los IR.

Unos agentes citostáticos preferidos para la preparación de sustancias inyectables eficaces terapéuticamente de acuerdo con el presente invento, son las antraciclinas doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona y 25 ametantrona así como derivados afines, los agentes alquilantes clorambucil, bendamustin, melfalán y oxazafosforinas así como derivados afines, los antimetabolitos metotrexato, 5-fluoro-uracilo, 5’-desoxi-5-fluoro-uridina y tioguanina así como derivados afines, los taxanos paclitaxel y docetaxel así como derivados afines, las camptotecinas topotecán, irinotecán, 9amino-camptotecina y camptotecina así como derivados afines, los derivados de podofilotoxinas etopósido, tenipósido y mitopodozid así como derivados afines, los alcaloides de vinca vinblastina, vincristina,... [Seguir leyendo]

1. Sustancia, que se compone de una sustancia activa, a saber un agente citostático, y por lo menos un radical de una molécula que fija covalentemente proteínas, a saber un grupo maleimido, que está unido a la sustancia activa a través de un espaciador, en la que el espaciador o el enlace entre el espaciador y la sustancia activa es disociable en el cuerpo por medios hidrolíticos o enzimáticos, en dependencia del pH, destinada a la utilización como medicamento inyectable.

2. Sustancia, que se compone de una sustancia activa, a saber un agente citostático, y por lo menos un radical de una molécula que fija covalentemente proteínas, a saber un grupo maleimido, que está unido a la sustancia activa a través de un espaciador, en la que el espaciador o el enlace entre el espaciador y la sustancia activa es disociable en el cuerpo por medios hidrolíticos o enzimáticos, en dependencia del pH, y en la que el radical de una molécula que fija proteínas no está unido a una proteína de vehículo, destinada a la utilización como medicamento inyectable, destinada a la utilización como medicamento inyectable.

3. Sustancia de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-2, caracterizada porque en la que W es la sustancia activa; SM es una molécula espaciadora y PM es una molécula que fija proteínas.

4. Sustancia de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque en la que en las que R es = H, alquilo, fenilo o fenilo sustituido, y Z es = un grupo químico de la sustancia activa.

5. Sustancia de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque 6. Sustancia de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque la sustancia activa se selecciona entre el conjunto de las antraciclinas, de los derivados de mostaza nitrogenada, de los agentes alquilantes, de los antagonistas de purina o pirimidina, de los antagonistas de ácido fólico, de los taxanos, de las camptotecinas de los derivados de podofilotoxinas, de los alcaloides de vinca, de las caliqueamicinas, de los maitasinoides o de los complejos de platino (II) configurados cis.

7. Sustancia de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la antraciclina abarca doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, o ametantrona y en particular doxorrubicina.

8. Sustancia de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque la molécula espaciadora es una molécula orgánica, que contiene una cadena alifática de carbonos y/o un anillo alifático de carbonos con 1-12 átomos de carbono, que pueden estar reemplazados parcialmente por átomos de oxígeno, y/o contiene por lo menos un radical aromático, que puede estar eventualmente sustituido.

9. Sustancia de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8, estando caracterizada

10. Sustancia de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9, destinada a la utilización como medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas, enfermedades víricas, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades inflamatorias agudas o crónicas o enfermedades que son provocadas por bacterias, hongos u otros microorganismos.

11. Formulación que comprende una sustancia de acuerdo con una da las reivindicaciones 1-10 y un líquido de vehículo.