Un comprimido que comprende:

efavirenz, agente de carga/disgregante,

superdisgregante, aglutinante, tensioactivo, diluyente/adyuvantepara la compresión que comprende lactosa, lubricante y disolvente, en el que el efavirenz es cristalino,obteniéndose dicho comprimido mediante un procedimiento de granulación en el cual el superdisgregante yel disgregante se añaden intragranularmente y la lactosa se añade extragranularmente y en el que elcomprimido:

(i) comprende desde 1 hasta 75% de efavirenz en peso de la composición total del comprimido;

(a) a condición de que el comprimido no comprenda más del 10% en peso del peso total delsuperdisgregante o

(b) en el que el aglutinante es una hidroxipropilcelulosa o

(ii) contiene 600 mg de efavirenz en la composición total del comprimido.

Formulación de de comprimido efavirenz

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una formulación en comprimidos de efavirenz que contienen un 50 por ciento de fármaco y que pueden estar opcionalmente recubiertos con película. Efavirenz es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa en estudio clínico para su uso en el tratamiento de las infecciones por VIH y el SIDA. También se divulga un procedimiento para la fabricación del comprimido.

La síntesis de efavirenz y de inhibidores de la transcriptasa inversa estructuralmente similares se divulga en las patentes US-5.519.021, US-5.663.169, US-5.665.720 y la correspondiente solicitud de patente internacional PCT WO 95/20389, publicada el 3 de agosto de 1995. Además, la síntesis asimétrica de una benzoxazinona enantiomérica mediante una secuencia de adición altamente enantioselectiva de acetiluro y ciclización se ha descrito por Thompson, et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, así como en la publicación PCT, WO 96/37457, publicada el 28 de noviembre de 1996.

Además, se han presentado varias solicitudes que divulgan varios aspectos de la síntesis de (-) -6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, incluyendo: 1) un procedimiento para la preparación de un alcohol quiral, U.S.S.N. 60/035, 462, presentada el 14 de enero de 1997; 2) el aditivo quiral, U.S.S.N. 60/034.926, presentada el 10 de enero de 1997; 3) la reacción de ciclización, U.S.S.N. 60/037.059, presentada el 12 de febrero de 1997 y el procedimiento de cristalización con anti-disolvente, U.S.S.N. 60/037, 385 presentada el 5 de febrero de 1997 y U.S.S.N. 60/042, 807 presentada el 8 de abril de 1997.

El documento WO-A-9951239 (Du Pont Pharmaceuticals Company) designa AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE y FI y se puede citar en los términos del Art. 54 (3) CPE sólo para estos Estados. Este documento divulga comprimidos que comprenden efavirenz y más de un 10% en peso de un superdisgregante. El efavirenz utilizado en los comprimidos se obtiene mediante el procedimiento del documento US-A-5519021 que produce efavirenz cristalino.

El comprimido es una formulación mejorada que permite utilizar un comprimido en lugar de una cápsula. Se ha demostrado que los datos de biodisponibilidad del comprimido son comparables a los observados con la cápsula. La característica principal de la formulación es el uso de un superdisgregante y un disgregante intragranularmente para lograr una formulación bioequivalente. La forma de comprimido fue difícil de conseguir ya que efavirenz es frágil y el fármaco pierde cristalinidad al comprimirlo. Este problema se solucionó añadiendo lactosa extragranularmente.

La presente invención proporciona un comprimido que comprende:

efavirenz, agente de carga/disgregante, superdisgregante, aglutinante, tensioactivo, diluyente/adyuvante para la compresión que comprende lactosa, lubricante y disolvente, en el que el efavirenz es cristalino, obteniéndose dicho comprimido mediante un procedimiento de granulación en el cual el superdisgregante y el disgregante se añaden intragranularmente y la lactosa se añade extragranularmente y en el que el comprimido:

(i) comprende desde 1 hasta 75% de efavirenz en peso de la composición total del comprimido;

(a) a condición de que el comprimido no comprenda más del 10% en peso del peso total del superdisgregante o

(b) en el que el aglutinante es una hidroxipropilcelulosa o

(ii) contiene 600 mg de efavirenz en la composición total del comprimido.

La concentración de efavirenz puede variar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 75% cambiando la concentración de los excipientes restantes. Efavirenz puede representar de aproximadamente 50% en peso de la composición total del comprimido. Además, el cambio del equipo puede dar lugar a un amplia variedad de dosis, por ej., una dosis de 20 mg en un comprimido de 40 mg, una dosis de 300 mg en un comprimido de 600 mg o una dosis de 600 mg en un comprimido de 1.200 mg, con la misma composición. La eliminación de la lactosa de la formulación da aproximadamente un 70% de fármaco en la formulación dando una dosis de 600 mg en un comprimido de 860 mg. Estas variaciones tienen un efecto muy directo. Esta formulación permitirá formular efavirenz como una dosis única de 600 mg en un comprimido de 860 mg, donde una formulación en cápsula requiere la administración de al menos dos cápsulas para alcanzar la dosis de 600 mg de efavirenz.

La invención contempla el uso de cualquier agente de carga/adyuvante para la compresión, disgregantes, superdisgregantes, lubricantes, aglutinantes, tensioactivos, recubrimientos peliculares y disolventes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de estos componentes se presentan a continuación y se describen más detalladamente en Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ed. A. Wade and P.J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England.

Las concentraciones de aglutinantes y adyuvantes para la compresión pueden variar entre aproximadamente 5% a aproximadamente 80% para completar la cantidad de fármaco. Ejemplos de agentes de relleno/adyuvantes para la compresión incluyen: lactosa, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcares comprimibles, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico, caolín, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo,

almidón pregelatinizado y sacarosa.

Ejemplos de disgregantes incluyen: ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, poliacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.

Ejemplos de agentes de relleno (también referidos como diluyente) incluyen: carbonato cálcico, sulfato cálcico,

azúcares compresibles, azúcar en polvo, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (tipo I) , caolín, lactosa, carbonato magnésico, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos, cloruro potásico, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, cloruro sódico, sorbitol, almidón, sacarosa, esferas de azúcar, talco y fosfato cálcico tribásico.

La concentración de superdisgregante puede variar entre aproximadamente 1% a aproximadamente 20% para

completar la cantidad de fármaco y obtener una disolución razonable. Ejemplos de superdisgregantes incluyen los disgregantes citados anteriormente, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, povidona, goma guar, polacrilina potásica y almidón pregelatinizado.

La concentración de aglutinante puede variar entre 1 y 10% para completar la cantidad de fármaco. Ejemplos de aglutinantes incluyen: goma de acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa,

gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado (tipo I) , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón y zeína.

Ejemplos de tensioactivos comprenden tensioactivos aniónicos y catiónicos, tales como laurilsulfato sódico, docusato sódico (dioctil sulfosuccinato, sal sódica) , cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cetrimida (bromuro de

alquiltrimetilamonio, fundamentalmente alquilo C14) .

Ejemplos de lubricantes incluyen: estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato magnésico, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

Ejemplos de disolvente comprenden: agua, etanol o mezclas.

El comprimido puede ser también un comprimido recubierto. La concentración de la cobertura pelicular puede variar hasta aproximadamente 10% para completar la cantidad de fármaco y preferiblemente aproximadamente de 3, 1% a aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido que comprende:

efavirenz, agente de carga/disgregante, superdisgregante, aglutinante, tensioactivo, diluyente/adyuvante para la compresión que comprende lactosa, lubricante y disolvente, en el que el efavirenz es cristalino, obteniéndose dicho comprimido mediante un procedimiento de granulación en el cual el superdisgregante y el disgregante se añaden intragranularmente y la lactosa se añade extragranularmente y en el que el comprimido:

(i) comprende desde 1 hasta 75% de efavirenz en peso de la composición total del comprimido;

(a) a condición de que el comprimido no comprenda más del 10% en peso del peso total del superdisgregante o

(b) en el que el aglutinante es una hidroxipropilcelulosa o

(ii) contiene 600 mg de efavirenz en la composición total del comprimido

2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el comprimido está recubierto con película incluyendo combinaciones de uno, dos o tres de los siguientes: carboximetilcelulosa sódica, cera carnauba, acetato ftalato de celulosa, alcohol cetílico, azúcar en polvo, etilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, maltodextrina, metilcelulosa, cera microcristalina, Opadr y y Opadr y II, polimetacrilatos, alcohol polivinílico, shellac, sacarosa, talco, dióxido de titanio y zeína.

3. Un comprimido, como el descrito en la reivindicación 2, en el que el recubrimiento pelicular comprende: hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de titanio.

4. Un comprimido, como el definido en la reivindicación 2 ó 3, en donde la concentración del recubrimiento pelicular es de hasta el 10% de la cantidad de fármaco.

5. Un comprimido, como el definido en la reivindicación 4, en donde la concentración del recubrimiento pelicular es de 3, 1% a 3, 3% de la cantidad de fármaco.

6. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en el que el aglutinante comprende: goma de acacia, ácido algínico, carbómero, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón

o zeína

7. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente de carga comprende: lactosa, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcares comprimibles, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico, caolín, carbonato magnésico, óxido magnésico, maltodextrina, manitol, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado o sacarosa.

8. El comprimido, como se difine en cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en el que el disgregante comprende: ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, poliacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico p almidón.

9. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes,

en el que el superdisgregante comprende: carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, povidona, goma guar, polacrilina potásica y almidón pregelatinizado.

10. El comprimido, como se define en la reivindicación 6, en el que el disgregante es celulosa microcristalina.

11. El comprimido, como se define en la reivindicación 6 ó 7, en el que el superdisgregante es croscarmelosa sódica.

12. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tensioactivo comprende: laurilsulfato sódico, docusato sódico, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio o cetrimida.

13. El comprimido, como se define en la reivindicación 12, en el que el tensioactivo es laurilsulfato sódico.

14. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el diluyente/adyuvante para la comprensión comprende además: carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcares compresibles, azúcar en polvo, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado,

palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado (tipo I) , caolín, carbonato magnésico, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos, cloruro potásico, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, cloruro sódico, sorbitol, almidón, sacarosa, esferas de azúcar, talco o fosfato cálcico tribásico.

15. El comprimido, como se define en la reivindicación 14, en el que el diluyente/adyuvante para la comprensión es lactosa hidrogenada secada por pulverización.

16. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el lubricante comprende: estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato magnésico, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, talco o estearato de zinc.

17. El comprimido, como se define en la reivindicación 16, en el que el lubricante es estearato de magnesio.

18. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disolvente comprende: agua, etanol o mezclas de los mismos.

19. El comprimido, como se define en la reivindicación 18, en el que el disolvente es agua.

20. El comprimido, como se define en la reivindicación 1, que comprende efavirenz, celulosa microcristalina NF, hidroxipropilcelulosa LF NF, croscarmelosa sódica, laurilsulfato sódico, lactosa hidrogenada secada por pulverización (EG) y estearato de magnesio (EG) .

21. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual se prepara mediante un procedimiento de granulación en húmedo.

22. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 20, el cual se prepara mediante un procedimiento de granulación en húmedo en el cual el efavirenz, agente de carga/disgregante, superdisgregante, aglutinante y tensioactivo se añaden intragranularmente y el diluyente/adyuvante para la compresión y un lubricante se añaden extragranularmente.

23. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que efavirenz es aproximadamente 50% en peso de la composición del comprimido.

24. El comprimido, como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, pero no en la reivindicación 1 (ii) , el cual comprende 300 mg de efavirenz.

25. El comprimido, como se define en la reivindicación 24, que contiene aproximadamente 300 mg de efavirenz, aproximadamente 120 mg de celulosa microcristalina NF, aproximadamente 19, 2 mg de hidroxipropilcelulosa LF NF, aproximadamente 30 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 6 mg de laurilsulfato sódico, aproximadamente 118, 8 mg de lactosa hidrogenada secada por pulverización (EG) y aproximadamente 6 mg de estearato de magnesio (EG) .

26. Un procedimiento de preparación de un comprimido que contiene 50% de fármaco que comprende los siguientes etapas:

(a) mezclar efavirenz cristalino con un agente de carga/disgregante, superdisgregante, aglutinante y tensioactivo;

(b) añadir al menos 1, 1% en peso de agua por peso de efavirenz para granular en húmedo la mezcla combinada con el fin de aglomerar la muestra;

(c) secar la mezcla granulada hasta un contenido de humedad de aproximadamente 0% a aproximadamente 10%;

(d) moler la mezcla desecada para granular hasta un tamaño uniforme;

(e) mezclar la mezcla molturada con un agente de carga/adyuvante para compresión que comprende lactosa;

(f) lubricar la mezcla combinada con un lubricante y

(g) comprimir la mezcla lubricada para obtener un comprimido de la forma deseada.

27. El procedimiento definido en la reivindicación 26 que comprende la etapa adicional de recubrimiento pelicular del comprimido con una suspensión de recubrimiento pelicular para producir el comprimido recubierto con película deseado.

28. El procedimiento definido en la reivindicación 26 ó 27, en el que la mezcla granulada se seca hasta un contenido de humedad de aproximadamente 2% a aproximadamente 5%.

29. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 26, 27 ó 28 que comprende además

(h) recubrir con película el comprimido con una suspensión de recubrimiento pelicular desde aproximadamente 3, 1% hasta aproximadamente 8, 8% en peso del comprimido.

30. El procedimiento definido en la reivindicación 29, en el que la mezcla combinada se granula en húmedo durante aproximadamente 6 minutos.

31. El procedimiento definido en la reivindicación 29 ó 30, en el que la suspensión de recubrimiento pelicular comprende hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de titanio.

32. El procedimiento definido en la reivindicación 29, 30 ó 31, en el que el comprimido se recubre con película con la suspensión de recubrimiento pelicular desde aproximadamente 3, 1% hasta aproximadamente 3, 3% en peso del peso del comprimido.