Formas cristalinas de la 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida.

Una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida que se caracteriza por un patrón dedifracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir deaproximadamente 8.

5°, 11.0°, 11.5°, 17.2°, 18.8°, 19.2°, 20.8°, 22.1°, y 26.0º (grados 2θ); donde"sustancialmente pura" significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida está presente en dicha formacristalina.

Formas cristalinas de la 4-metil-n-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida

Antecedentes de la Invención

Campo de la Invención

Esta invención, definida en detalle en las reivindicaciones (las cuales se incorporan aquí como referencia) , se refiere a formas cristalinas o polimorfos de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida, así como a métodos para fabricarlas y a composiciones farmacéuticas que las comprenden. Se divulgan métodos de tratamiento con su uso.

Técnica Antecedente Relacionada

El polimorfismo denota la existencia de más de una estructura de cristal de una sustancia. Esta capacidad de una sustancia química para cristalizarse en más de una modificación de cristal puede tener un profundo efecto sobre la vida de anaquel, la solubilidad, las propiedades de formulación, y las propiedades de procesamiento de un fármaco. En adición, la acción de un fármaco puede ser afectada por el polimorfismo de la molécula del fármaco. Diferentes polimorfos tienen diferentes velocidades de absorción en el cuerpo, conduciendo a una actividad biológica más baja o más alta que la deseada. En los casos extremos, un polimorfo indeseado puede mostrar inclusive toxicidad. La presentación de una forma polimórfica desconocida durante la fabricación puede tener un enorme impacto.

El entendimiento y el control del polimorfismo, entonces, da una ventaja decisiva en la aparición de nuevos fármacos en el mercado. Primero y más importante, la predicción de cualesquiera posibles polimorfos para un producto de fármaco se puede utilizar para disminuir la posibilidad de contaminación durante la fabricación o el almacenamiento de un fármaco, por otras formas polimórficas. La falla para atrapar la contaminación puede tener consecuencias amenazantes de la vida en algunos casos. La cristalización de un polimorfo no pretendido durante la fabricación puede significar semanas o inclusive meses de tiempo perdido de producción mientras los científicos encuentran y corrigen la causa de la nueva forma de cristal, o pasan a través de otra ronda de pruebas para obtener la aprobación para la nueva forma.

Segundo, el entendimiento de cuáles estructuras de cristal son posibles, permite en algunos casos a los investigadores maximizar las propiedades deseadas de un compuesto, tales como la solubilidad, las propiedades de formulación, las propiedades de procesamiento, y la vida de anaquel. El entendimiento de estos factores oportunamente en el desarrollo de un nuevo fármaco puede significar un fármaco más activo, más estable, y más económicamente fabricado.

El compuesto de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) benzamida de la Fórmula:

se describe en la Publicación Internacional Número WO 2004/005281 A1, por ejemplo, en el Ejemplo 92. Se atribuyen valiosas propiedades farmacológicas a este compuesto; por consiguiente, se puede utilizar, por ejemplo, como un inhibidor de cinasa de proteína útil en la terapia de enfermedades que respondan a la

inhibición de la actividad de la cinasa de proteína. El conocimiento de las formas polimórficas potenciales de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida es útil en el desarrollo de una forma de dosificación adecuada, debido a que la falla para utilizar una sola forma polimórfica durante los estudios clínicos o de estabilidad, puede dar como resultado que, en la forma de dosificación exacta que se esté utilizando o estudiando, no sea comparable un lote con otro. Una vez seleccionada, es importante que una forma polimórfica se pueda preparar de una manera reproducible y permanezca sin cambios durante períodos de tiempo prolongados en la forma de dosificación desarrollada. También es deseable tener un proceso para producir la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metilfenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida en una alta pureza, debido a que la presencia de impurezas puede producir efectos toxicológicos indeseados.

La Publicación Internacional Número WO 2004/005281 A1 no proporciona información acerca de las posibles modificaciones de cristal de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino) -benzamida. El compuesto se recristaliza a partir de una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, pero la Publicación Internacional Número WO 2004/005281 A1 no da indicación alguna de que la recristalización particular utilizada en la misma se vaya a aplicar, o que se puedan adoptar condiciones particulares para modificar la forma cristalina lograda. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que las diferentes modificaciones de cristal (formas polimórficas novedosas de la 4-metil-N-[3- (4-metilimidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida caracterizadas más adelante, se pueden preparar mediante la elección de las condiciones del proceso especialmente seleccionadas, por ejemplo la elección del sistema de solventes, la duración de la cristalización, etc. La WO 20005/039586 y Weisberg et at, Cancer Cell, XX, Vol 7, Nº 2, 2005, páginas 129-141 también menciona el compuesto pero no se ejemplifican o divulgan específicamente sus sales.

Resumen de la Invención

La presente invención divulga sustancialmente formas cristalinas sustancialmente puras de la base libre de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida.

La presente invención también se dirige a formas cristalinas sustancialmente puras de las sales de clorhidrato y sulfato de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) benzamida como se reivindica y describe más adelante.

La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden:

(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de la base libre de 4metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida, o la sal de la misma, de la presente invención; y

(b) cuando menos un portador, diluyente, vehículo, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también describe un método para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de proteína, el cual comprende el paso de administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de la base libre de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida, o la sal de la misma, de la presente invención.

Breve Descripción de los Dibujos

La Figura 1 muestra los patrones de difracción en polvo de rayos-X (XRPDs) para las formas A y B de la base libre de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) benzamida.

La Figura 2 muestra el patrón de difracción en polvo de rayos-X (XRPD) para la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) benzamida, de acuerdo con la presente invención.

La Figura 3 muestra el espectro infrarrojo de transformación Fourier (FT-IR) para la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) benzamida, como se registra en Nujol mull entre dos placas de KBr utilizando un instrumento Bruker IFS-55.

La Figura 4 muestra el espectro Raman de transformación Fourier (FT-RAMAN) para la forma A de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) benzamida, como se registra utilizando un instrumento Bruker RFS-100.

La Figura 5 muestra la termogravimetría y la curva de análisis térmico diferencial para la forma A de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3-... [Seguir leyendo]

1.Una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 8.5°, 11.0°, 11.5°, 17.2°, 18.8°, 19.2°, 20.8°, 22.1°, y 26.0º (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

2.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 1, en donde la forma A es un dihidrato.

3.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 1, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 8.5°, 11.0°, 11.5°, 17.2°, 18.8°, 19.2°, 20.8°, 22.1°, y 26.0º (grados 28) .

4. Una forma cristalina A’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 4.3°, 8.6°, 11.6°, 12.1°, 17.1°, 20.6°, 24.5°, 25.3°, 25.8°, 27.3°, y 31.6° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

5.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 4, en donde la forma A’ es un monohidrato.

6.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 4, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 4.3°, 8.6°, 11.6°, 12.1°, 17.1°, 20.6°, 24.5°, 25.3°, 25.8°, 27.3°, y 31.6° (grados 28) .

7.Una forma cristalina A’’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 4.5°, 8.8°, 11.5°, 11.9°, 13.0°, 14.4°, 14.8°, 15.3°, 16.9°, 17.6°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 21.3°, 24.6°, 25.4°, 26.4°, 27.9°, y 31.5° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

8.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 7, en donde la forma A’’ es anhidra.

9.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 7, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 4.5°, 8.8°, 11.5°, 11.9°, 13.0°, 14.4°, 14.8°, 15.3°, 16.9°, 17.6°, 19.2°, 19.5°, 19.9°, 21.3°, 24.6°, 25.4°, 26.4°, 27.9°, y 31.5° (grados 28) .

10.Una forma cristalina B sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.4°, 12.0°, 12.3°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 17.6°, 19.2°, 19.5, ° 20.5°, 22.0°, 23.4°, 23.9°, 25.0°, 25.5°, 25.9°, 27.0° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

11.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 10, en donde la forma B es un monohidrato.

12.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 10, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.4°, 12.0°, 12.3°, 14.6°, 14.8°, 15.7°, 17.6°, 19.2°, 19.5, ° 20.5°, 22.0°, 23.4°, 23.9°, 25.0°, 25.5°, 25.9°, 27.0° (grados 28) .

13.Una forma cristalina B’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)

5. trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.5°, 12.0°, 13.9°, 14.3°, 15.4°, 17.6°, 18.6°, 20.3°, 21.7°, 22.5°, 23.2°, 24.7°, 24.9°, 25.2°, 26.0°, 26.6°, 27.5°, 28.2°, 29.2°, y 30.0° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

14.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 13, en donde la forma B’ es un anhidra.

15.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 13, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.2°, 9.2°, 11.5°, 12.0°, 13.9°, 14.3°, 15.4°, 17.6°, 18.6°, 20.3°, 21.7°, 22.5°, 23.2°, 24.7°, 24.9°, 25.2°, 26.0°, 26.6°, 27.5°, 28.2°, 29.2°, y 30.0° (grados 28) .

16.Una forma cristalina SB sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.5º, 9.3º, 11.5º, 14.8º, 19.4º, 21.9º, 23.0º, 23.8º, 24.9º, 25.6º, 25.9°, 26.3º, y 26.7º (grados 28) ; 7.5º, 9.3º, 11.5º, 14.8º, 19.4º, 21.9º, 23.0º, 23.8º, 24.9º, 25.6º, 25.9°, 26.3º, y 26.7º (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

17.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 16, en donde la forma SB es un solvato dimetanol.

18.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 16, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.5º, 9.3º, 11.5º, 14.8º, 19.4º, 21.9º, 23.0º, 23.8º, 24.9º, 25.6º, 25.9°, 26.3º, y 26.7º (grados 28) .

19.Una forma cristalina SB sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.5°, 9.3°, 11.6°, 12.4°, 13.4°, 13.8°, 14.9°, 19.7°, 20.2°, 22.0°, 23.0°, 23.9°, 24.2°, 25.1°, 26.0°, 26.8°, 29.3°, y 30.7° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) benzamida está presente en dicha forma cristalina.

20.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 19, en donde la forma SB‘ es un solvato monometanol.

21.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 19, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 7.5°, 9.3°, 11.6°, 12.4°, 13.4°, 13.8°, 14.9°, 19.7°, 20.2°, 22.0°, 23.0°, 23.9°, 24.2°, 25.1°, 26.0°, 26.8°, 29.3°, y 30.7° (grados 28) .

22.Una forma cristalina C sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.6°, 7.0°, 8.9°, 11.2°, 11.8°, 13.3°, 14.0°, 17.3°, 18.4°, 20.0°, 22.1°, y 23.0° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metilimidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

23.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 22, en donde la forma C es un monohidrato.

24.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 22, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.6°, 7.0°, 8.9°, 11.2°, 11.8°, 13.3°, 14.0°, 17.3°, 18.4°, 20.0°, 22.1°, y 23.0° (grados 28) .

25.Una forma cristalina C’ sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)

5. trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.7°, 6.9°, 9.1°, 11.4°, 12.0°, 13.8°, 14.2°, 24.8°, y 25.8° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

26. La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 25, en donde la forma C’ es un anhidra.

27.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 25, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.7°, 6.9°, 9.1°, 11.4°, 12.0°, 13.8°, 14.2°, 24.8°, y 25.8° (grados 28) .

28.Una forma cristalina SC sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.5°, 7.3°, 9.1°, 10.8°, 12.1°, 13.0°, 14.5°, 14.9°, 18.9°, 19.4°, 24.2°, 25.0°, 25.4°, 26.2°, 27.4°, y 28.4° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

29.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 28, en donde la forma Sc es un solvato metanol.

30.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 22, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 6.5°, 7.3°, 9.1°, 10.8°, 12.1°, 13.0°, 14.5°, 14.9°, 18.9°, 19.4°, 24.2°, 25.0°, 25.4°, 26.2°, 27.4°, y 28.4° (grados 28) .

31.Una forma cristalina D sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 5.7º, 8.4º, y 9.8º (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

32.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 31, donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos dos máximos seleccionados a partir de aproximadamente 5.7º, 8.4º, y 9.8º (grados 28) .

33.Una forma cristalina SE sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) 5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida que se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos un máximo seleccionado a partir de aproximadamente 3.4°, 4.5°, 5.1°, 5.8°, 7.2°, 9.3°, 10.1°, 12.9°, 13.3°, 13.8°, 14.8°, 15.7°, 17.4°, 19.6°, 20.8°, 21.3°, 22.5°, 24.4°, 25.5°, 26.0°, 27.4°, y 27.9° (grados 28) ; donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma cristalina.

34.La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 33, en donde la forma SE es un solvato dimetilformamida.

35. La forma cristalina sustancialmente pura de la reivindicación 33, donde la forma cristalina sustancialmente pura se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene cuando menos cuatro máximos seleccionados a partir de aproximadamente 3.4°, 4.5°, 5.1°, 5.8°, 7.2°, 9.3°, 10.1°, 12.9°, 13.3°, 13.8°, 14.8°, 15.7°, 17.4°, 19.6°, 20.8°, 21.3°, 22.5°, 24.4°, 25.5°, 26.0°, 27.4°, y 27.9° (grados 28) .

36.Una forma cristalina sustancialmente pura amoría de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida, donde “sustancialmente pura” significa que más del 50% de las sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida está presente en dicha forma.

37.Una composición farmacéutica, la cual comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina sustancialmente pura de 4-metil-N-[3- (4metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35; y

(b) cuando menos un portador, diluyente, vehículo, o excipiente farmacéuticamente aceptable.

38.La composición farmacéutica de la reivindicación 37, en donde la forma cristalina sustancialmente pura es la forma B de la sal de clorhidrato de la 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il) -5-trifluoro-metil-fenil]-3- (4-piridin-3il-pirimidin-2-il-amino) -benzamida, tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12.

Figura 5

Figura 11