Fármaco que contiene galantamina con liberación controlada.

Fármaco con liberación controlada que comprende una pella con un núcleo inerte,

un primer recubrimiento sobre el núcleo inerte y un segundo recubrimiento sobre el primer recubrimiento, caracterizado porque tanto el primer recubrimiento como también el segundo recubrimiento contienen el principio activo galantamina o una sal farmacéuticamente compatible o solvato de la misma, la composición del primer recubrimiento es distinta de la composición del segundo recubrimiento y al menos uno de los recubrimientos contiene un polímero insoluble en agua formador de película.

Fármaco que contiene galantamina con liberación controlada La presente invención se refiere a un fármaco con liberación controlada. El fármaco contiene como principio activo galantamina. La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un fármaco de este tipo y al uso de galantamina para la preparación de un fármaco de este tipo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas.

La galantamina es un alcaloide vegetal terciario que puede obtenerse a partir de la pequeña campanilla de las nieves (Galanthus nivalis) , la campanilla de las nieves caucásica (Galanthus woronovii) , así como de algunas especies de narciso como, por ejemplo, el narciso de los prados. Actualmente, el principio activo también puede prepararse de forma sintética.

El nombre químico de la galantamina es [4aS- (4aa, 6β, 8aR) ]-4a, 5, 9, 10, 11, 12-hexahidro-3-metoxi-11-metil-6Hbenzofuro[3a, 3, 2-ef][2]benzazepin-6-ol. La galantamina se usa en fármacos generalmente como sal de adición de ácido, especialmente como bromhidrato. Tanto la propia galantamina como también su bromhidrato son levógiros. La galantamina es conocida como inhibidor de la acetilcolinesterasa que actúa sobre los receptores nicotínicos, pero no sobre los receptores muscarínicos. Además, es conocida por superar la barrera hematoencefálica en los seres humanos y además presenta menos efectos secundarios graves a dosis terapéuticamente eficaces.

Al principio, la galantamina se usó en operaciones como principio activo para la neutralización de las relajaciones musculares causadas por compuestos de curare. Actualmente, la galantamina se usa predominantemente como antidemencial para el tratamiento de demencias, especialmente de Alzheimer.

El documento WO 97/47304 da a conocer comprimidos de galantamina de rápida disolución o comprimidos de galantamina con liberación inmediata que se preparan mediante compactación directa. Estos y otros comprimidos conocidos en el estado de la técnica con liberación inmediata se administran dos veces o tres veces al día a intervalos de 8 horas.

Los niveles en plasma del principio activo aumentan normalmente muy rápido y caen de nuevo muy rápidamente.

Los efectos secundarios de la galantamina, especialmente náuseas, vómitos, sudoración, inquietud e insomnio, aparecen especialmente en fluctuaciones y saltos en la concentración de principio activo presente en la sangre. Por tanto, una terapia óptima con galantamina consiste en que la concentración en plasma de galantamina eficaz se mantenga lo más constante posible, es decir, uniformemente alta durante el día y constante ligeramente reducida durante la noche.

Por tanto, los desarrollos más recientes ponen a disposición fármacos de galantamina con liberación controlada, es decir, sostenida, del principio activo mediante los cuales se conseguirá una liberación de principio activo en gran parte constante durante un periodo de tiempo prolongado. Los fármacos de galantamina de este tipo se describen, por ejemplo, en el documento WO 00/38686. La liberación sostenida se controla por un recubrimiento de membrana que controla la liberación que está aplicado sobre la capa de principio activo de una partícula. Sobre este recubrimiento de membrana puede aplicarse de nuevo una capa de principio activo de liberación rápida para elevar la liberación del principio activo en la primera hora después de la administración.

El documento WO 05/065661 describe fármacos de galantamina en los que la liberación se ajusta esencialmente mediante polímeros de acrilato y que pueden presentar distintos perfiles de liberación. En una forma de realización se realiza una liberación inicial muy rápida de más del 75 % del principio activo en el transcurso de media hora, en otra forma de realización la liberación de la galantamina es muy lenta, de manera que en el transcurso de la primera hora se libera menos del 18 % del principio activo.

Existe la necesidad de otros fármacos de galantamina con liberación de principio activo sostenida, especialmente de fármacos que combinen una liberación inicial muy rápida con una liberación de larga duración del principio activo.

Por tanto, es objetivo de la presente invención poner a disposición un fármaco con liberación controlada de galantamina que presente un determinado perfil de liberación con liberación inicial rápida y liberación a largo plazo uniformemente continua durante un periodo de tiempo prolongado. El perfil de liberación será preferiblemente de forma que ya después de 10 minutos se libere el 20 - 30 % del principio activo, pero sólo el 30 - 45 % después de 2 horas, y después de 6 horas ya más del 60 % del principio activo de la formulación.

Este objetivo se alcanza mediante el objeto de las reivindicaciones. Por tanto, la invención pone a disposición fármacos con liberación controlada que comprenden una pella con un núcleo inerte, un primer recubrimiento sobre el núcleo inerte y un segundo recubrimiento sobre el primer recubrimiento, caracterizados porque tanto el primer recubrimiento como también el segundo recubrimiento contienen el principio activo galantamina o una sal farmacéuticamente compatible o un solvato de la misma, y la composición del primer recubrimiento es distinta de la composición del segundo recubrimiento. Al menos uno de los recubrimientos que contiene el principio activo contiene un polímero formador de película insoluble en agua y, por tanto, es una capa de retardo.

A diferencia de en los fármacos de retardo de galantamina del estado de la técnica, en el fármaco según la invención la liberación no la controla una membrana libre de principio activo, sino que los recubrimientos que contienen principio activo de la propia pella son los causantes del retardo del principio activo.

Las pellas de los fármacos según la invención todavía presentan preferiblemente un tercer recubrimiento que también contiene el principio activo galantamina o una sal farmacéuticamente compatible o solvato de la misma y cuya composición es distinta de la composición del segundo recubrimiento, preferiblemente tanto de la composición del segundo recubrimiento como también de la composición del primer recubrimiento. En una primera composición especialmente preferida, el primer, el segundo y el dado el caso el tercer recubrimiento presente presentan los mismos constituyentes, pero contienen los constituyentes en diferentes proporciones cuantitativas. Los recubrimientos se diferencian con especial preferencia exclusivamente en su contenido de principio activo.

El fármaco según la invención todavía puede presentar otros recubrimientos que a continuación se denominan recubrimiento intermedio, por ejemplo, entre el núcleo inerte y el primer recubrimiento y/o entre el primer recubrimiento y el segundo recubrimiento y/o entre el segundo recubrimiento y el tercer recubrimiento o sobre el tercer recubrimiento. Los recubrimientos intermedios se diferencian del primer, del segundo y del dado el caso el tercer recubrimiento presente en que no contienen principio activo. Pero preferiblemente las pellas del fármaco según la invención no presentan recubrimientos intermedios de este tipo, es decir, el primer recubrimiento está aplicado directamente sobre el núcleo inerte, el segundo recubrimiento está aplicado directamente sobre el primer recubrimiento y el tercer recubrimiento dado el caso presente está aplicado directamente sobre el segundo recubrimiento. Por tanto, según la invención también se prefiere que el recubrimiento más externo represente un recubrimiento que contiene el principio activo galantamina. Además de los dos recubrimientos que contienen principio activo necesarios y el tercer preferido, las pellas del fármaco según la invención todavía pueden presentar otros recubrimientos que contienen principio activo, es decir, un cuarto, un quinto y/o un sexto recubrimiento etc., pero se prefieren pellas según la invención que no presentan más de cuatro, más preferido pellas que no presentan más de tres recubrimientos que contienen principio activo.

Como núcleos inertes para la formulación según la invención puede usarse cualquier material inerte farmacéuticamente inocuo, preferiblemente de sabor neutro. Se prefieren núcleos inertes de celulosa microcristalina. Además de la celulosa microcristalina también pueden usarse núcleos de almidón de maíz o sacarosa. Los núcleos pueden obtenerse comercialmente en distintas fracciones granulométricas. Según la invención puede usarse cualquier tamaño... [Seguir leyendo]

1. Fármaco con liberación controlada que comprende una pella con un núcleo inerte, un primer recubrimiento sobre el núcleo inerte y un segundo recubrimiento sobre el primer recubrimiento, caracterizado porque tanto el primer recubrimiento como también el segundo recubrimiento contienen el principio activo galantamina o una sal farmacéuticamente compatible o solvato de la misma, la composición del primer recubrimiento es distinta de la composición del segundo recubrimiento y al menos uno de los recubrimientos contiene un polímero insoluble en agua formador de película.

2. Fármaco según la reivindicación 1, en el que la pella presenta sobre el segundo recubrimiento un tercer recubrimiento que contiene el principio activo galantamina o una sal farmacéuticamente compatible o solvato de la misma y cuya composición es distinta de la composición del segundo recubrimiento.

3. Fármaco según la reivindicación 2, en el que la composición del primer recubrimiento es distinta de la composición del tercer recubrimiento.

4. Fármaco según una de las reivindicaciones precedentes, en el que los recubrimientos se diferencian en su contenido de principio activo.

5. Fármaco según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el segundo recubrimiento de la pella está directamente aplicado sobre el primer recubrimiento y el tercer recubrimiento dado el caso presente está directamente aplicado sobre el segundo recubrimiento.

6. Fármaco según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el recubrimiento más externo de la pella es el segundo recubrimiento o el tercer recubrimiento dado el caso presente.

7. Fármaco según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la pella no presenta ningún recubrimiento que controle la liberación y que esté libre de principio activo.

8. Fármaco según una de las reivindicaciones precedentes, en el que todos los recubrimientos que contienen principio activo de la pella presentan un polímero insoluble en agua formador de película.

9. Fármaco según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el principio activo es bromhidrato de galantamina.

10. Fármaco según una de las reivindicaciones precedentes que presenta la siguiente liberación de principio activo determinada según el procedimiento de Paddle de la USP (900 ml, acuoso, tampón de la USP a pH 6, 8, 37 º C, aparato II de la USP) :

- 30 % después de 10 minutos - 45 % después de 2 horas más del 60 % después de 6 horas.

11. Fármaco según una de las reivindicaciones precedentes en forma de una cápsula de gelatina dura que contiene pellas, de un sobre que contiene pellas o de un comprimido compactado a partir de pellas.

12. Uso de galantamina o de una sal farmacéuticamente compatible o solvato de la misma para la preparación de un fármaco como se define en una de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de una enfermedad relacionada en seres humanos.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad relacionada se selecciona del grupo constituido por demencia vascular, enfermedad de cuerpos de Lewy, autismo, retraso mental, enfermedades psiquiátricas bipolares, síndrome de déficit de atención con hiperactividad (SDAHA) , abuso de sustancias, agresión extrema, trastornos del comportamiento y síntomas de abstinencia de nicotina.