Procedimiento de fabricación de stent y stent correspondiente.

Procedimiento para hacer, sobre regiones (12) de la superficie de un stent (1),

un depósito de una sustancia activa (M), que comprende las operaciones de:

- suministrar dicha sustancia activa (M) en forma de pasta y

- depositar dicha sustancia activa (M) en forma de pasta sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1), caracterizado porque comprende, además, la operación de:

- exponer el stent (1), con dicha sustancia activa (M) depositada en forma de pasta sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1), a un tratamiento de estabilización de dicha sustancia activa (M) en forma de pasta para suministrar la adhesión de dicha sustancia activa a dichas regiones (12) de la superficie del stent, en el que dicho tratamiento de estabilización de dicha sustancia activa (M) se selecciona entre grupo que consiste en:

- la exposición a una temperatura de aproximadamente 65º C;

- la inmersión en disolvente durante periodos de tiempo controlados;

- la exposición a la pulverización del disolvente;

- la exposición a los vapores del disolvente y

- la liofilización, y en el que el stent no está provisto de ningún revestimiento o cubierta adicional de ninguna clase sobre la superficie del stent, y porque el disolvente es un disolvente para la sustancia activa.

Procedimiento de fabricación de stent y stent correspondiente

Campo de la invención La presente invención se refiere a stents. Por este nombre habitualmente se identifican las endoprótesis expansibles que pueden implantarse en un lumen del cuerpo humano o del cuerpo de un animal, tal como, por ejemplo, el de un vaso sanguíneo, para reestablecer y/o mantener la permeabilidad del mismo.

Habitualmente los stents están configurados como dispositivos de forma tubular que funcionan de manera que mantengan abierto un segmento de un vaso sanguíneo u otro lumen anatómico.

Los stents han reafirmado su presencia particularmente en el transcurso de los últimos pocos años en relación con su uso en el tratamiento de las estenosis de naturaleza esclerótica en vasos sanguíneos, tales como las arterias coronarias. El campo de aplicación correspondiente se está extendiendo ahora gradualmente para incluir otras regiones del cuerpo que incluyen las regiones periféricas.

Descripción de la técnica relacionada La bibliografía científica y técnica, incluyendo la bibliografía de patentes, que se refiere a los stents es extremadamente extensa.

Precisamente para limitar nuestra atención a los documentos cumplimentados en nombre del presente solicitante, es posible referirse a los siguientes documentos: EP-A0 806 190, EP-A-0 850 604, EP-A-0 875 215, EP-A-0 895 759, EP-A-0 895 760, EP-A-1 080 738, EP-A-1 088 528, EP-A-1 103 234, EP-A-1 174 098 y EP-A-1 212 986, así como a la solicitud de patente europea 01830489.9

Con un cierto grado de esquematización, pero con una adhesión sustancial a la situación actual, es posible afirmar que las actividades de investigación, desarrollo e industrialización de stents se dirigieron, en los últimos años, principalmente a la estructura geométrica y a las correspondientes técnicas de fabricación (enrollado de un alambre, corte a partir de un microtubo, uso de materiales super-elásticos, etc.)

La actividad de investigación relativa a los stents se extendió gradualmente a otras realizaciones específicas, y en particular a la posibilidad de la aplicación en los stents o, en cualquier caso, de asociar con los stents, sustancias que tengan naturaleza de agentes farmacológicos y por lo tanto capaces de realizar una actividad específica en la zona de implante del stent, en particular en lo que se refiere a la posibilidad de asociar el stent a fármacos que tengan una acción antagonista de la reestonosis.

Por ejemplo, el documento EP-A-0 850 604 describe la posibilidad de proporcionar un cincelado al stent que comprenda, por ejemplo, un hueco que pueda recibir uno o más fármacos que sean útiles en la prevención o el tratamiento de la reestonosis y/u otras sustancias que sean adecuadas para asegurar el uso adecuado del stent (adhesión, modo de liberación, cinética, etc) . Los mencionados cincelados superficiales se caracterizan tanto por el contorno y la superficie del hueco como por el perfil de profundidad. Por ejemplo, los huecos pueden ser cavidades que tengan aberturas circulares o incluso de forma ovoide o de nuevo alargadas. Alternativamente, pueden asumir la forma de una alternancia apropiada de cavidades con aberturas de diferentes tipos de acuerdo con las necesidades de liberación. El perfil de profundidad puede tener forma de U o incluso de V, o de nuevo en forma de vaso con o sin una parte superficial completamente dedicada a la recepción de las sustancias en cuestión anteriormente referidas. La mencionada parte superficial puede asumir la apariencia de una suerte de capa continua justo sobre la superficie exterior del stent.

Subsecuentemente se ha dedicado una actividad extremadamente intensiva, en el curso de los últimos pocos años, a la identificación de la naturaleza del material -y en particular del agente farmacológico- cargado sobre el stent. Éste puede constar de solo un fármaco, de un par de fármacos o de un conjunto de fármacos con una acción similar, sinergética o incluso diversificada. Además de las moléculas farmacológicamente activas, el stent puede servir como vehículo para sustancias que tengan la función de coadyuvante de las sustancias farmacológicamente activas, tales como polímeros o excipientes de diferente naturaleza. La función puede ser de estabilización del principio activo o de los principios activos, o incluso puede dirigirse a la regulación de la cinética de la liberación (desaceleración o aceleración de la liberación) . Los polímeros / excipientes pueden mezclarse con el fármaco o los fármacos o incluso pueden estar en capas separadas con respecto a las sustancias farmacológicamente activas, por ejemplo formando en el contexto de un hueco una suerte de obturador de polímero biodegradable o incluso creando una estructura estratificada con sucesivas capas de fármaco y polímero.

Aunque en los círculos científicos este tipo de aplicación no se considera en la actualidad particularmente atractiva, el carácter de la actividad de las sustancias cargadas en el stent puede estar unido al hecho de que dichas sustancias sean de naturaleza radioactiva.

También en relación con estos aspectos, la bibliografía técnico-científica y de patentes es extremadamente extensa, como es evidente, no solamente por algunos de los documentos previamente citados, sino también por documentos, tales como, por ejemplo, los documentos EP-A-0 551 182, EP-A-0 747 069, EP-A-0 950 386, EP-A-0 970 711, EP-A1 254 673, EP-A-1 254 674, WO-A-01/87368, WO-A-02/26280, WO-A-02/26281, WO-A-02/47739, WO-A-02/056790 y de nuevo WO-A-02/065947, así como por la bibliografía citada en dichos documentos, puede añadirse que dichos documentos y bibliografía no significan el agotamiento del campo.

Por lo que se refiere a la elección del fármaco que tiene la función antagonista de la reestenosis, los fármacos conocidos como rapamicina (Sirolimus) y FK 506 (Tacrolimus) han asumido una particular importancia.

Los problemas unidos al uso de fármacos sobre el stent no están además limitados a la sola elección, es decir, a la identificación de la sustancia o sustancias utilizadas, sino que comprenden otros aspectos diferentes. Entre estos aspectos adicionales, es posible citar, por ejemplo:

- la forma física de las sustancias a cargar;

- la técnica de carga del material;

- la técnica de eliminación del exceso de material depositado y

- la estabilización del material mismo.

Las técnicas de carga evidentemente deben tener en cuenta la naturaleza (es decir, la forma física) de la sustancia o sustancias cargadas sobre el stent.

Algunas técnicas de carga de un tipo conocido operan básicamente de forma indirecta, en la medida que sustancialmente prevén la formación de un revestimiento sobre el stent, típicamente uno de material polimérico (por ejemplo, polímeros de metacrilato, poliuretano, PTFE, hidrogel, o mezcla de hidrogel/poliuretano, especialmente PTFE) , al cual se une el fármaco a aplicar sobre el stent y/o en el cual se disuelve antes de la aplicación del revestimiento subsiguientemente diseñado para estabilizarse por medio de la polimerización.

Otras técnicas sustancialmente prevén, en cambio, empezar a partir de agentes en forma líquida o de soluciones o de dispersión de baja viscosidad, todo ello en vista del hecho de que en la mayoría de los casos considerados los fármacos en cuestión son sustancias que -originalmente, es decir, en la forma en la que están disponibles en el mercado- tienen la forma de polvo (de diferente tamaño de grano) .

La solución más simple prevé la carga del stent sumergiéndolo en un portador, típicamente un líquido, en el cual está disuelta, suspendida o presente de cualquier otra forma, la sustancia o las sustancias a cargar sobre el stent. La mencionada técnica, que puede realizarse posiblemente en condiciones de vacío, se denomina en la técnica "inmersión".

Por ejemplo, el documento WO-A-02/065947 describe una solución en la cual el stent se pone en contacto con una solución de FK506 en un disolvente acuoso u orgánico (típicamente en un alcohol, tal como el etanol, en una concentración de 3, 3 mg de FK506 en un miligramo de etanol) . Este tiene lugar, por ejemplo, mediante el empapado, la pulverización o la inmersión, preferiblemente en condiciones de vacío.

Luego el stent se seca, preferiblemente hasta la eliminación del disolvente, la operación se repite entonces entre una y cinco veces. Posteriormente, el stent se lava posiblemente una o más veces con agua o solución... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para hacer, sobre regiones (12) de la superficie de un stent (1) , un depósito de una sustancia activa (M) , que comprende las operaciones de:

- suministrar dicha sustancia activa (M) en forma de pasta y

- depositar dicha sustancia activa (M) en forma de pasta sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1) ,

caracterizado porque comprende, además, la operación de:

- exponer el stent (1) , con dicha sustancia activa (M) depositada en forma de pasta sobre dichas regiones

(12) de la superficie del stent (1) , a un tratamiento de estabilización de dicha sustancia activa (M) en forma de pasta para suministrar la adhesión de dicha sustancia activa a dichas regiones (12) de la superficie del stent, en el que dicho tratamiento de estabilización de dicha sustancia activa (M) se selecciona entre grupo que consiste en:

- la exposición a una temperatura de aproximadamente 65º C;

- la inmersión en disolvente durante periodos de tiempo controlados;

- la exposición a la pulverización del disolvente;

- la exposición a los vapores del disolvente y

- la liofilización,

y en el que el stent no está provisto de ningún revestimiento o cubierta adicional de ninguna clase sobre la superficie del stent, y porque el disolvente es un disolvente para la sustancia activa.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las operaciones de:

- revestir dicho stent (1) con dicha sustancia activa (M) sobre una superficie que comprenda dichas regiones

(12) y partes diferentes de dichas regiones (12) ;

- eliminar dicha sustancia activa (M) de las partes de la superficie del stent (1) diferentes de dichas regiones (12) .

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la operación de aplicar dicha sustancia activa (M) solamente sobre dichas regiones (12) de la superficie de dicho stent (1) .

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende la operación de aplicar dicha sustancia activa (M) por medio de una boquilla dispensadora (25) , en el cual comprende la operación de impartir sobre dicha boquilla dispensadora (25) y sobre el stent (1) un movimiento relativo de aplicación de dicha sustancia activa (M) , impartiéndose dicho movimiento por medio de una máquina de control numérico para un posicionamiento fino.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque dicha operación de eliminación de dicha sustancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas regiones (12) se realiza por medio de chorros de fluido (17) , emitidos preferiblemente desde el interior del propio stent (1) .

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque dichos chorros de fluido comprenden chorros de líquido disperso en ráfagas de aire, comprendiendo preferiblemente dichos chorros de fluido chorros de agua, o ráfagas de nitrógeno.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende la operación de eliminar los residuos de dicha sustancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas regiones (12) frotando la superficie del stent (1) con un soporte.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la operación de:

- hacer, a partir de dicha sustancia activa (M) , un lecho o base de dicha sustancia activa; y

- exponer dicho stent (1) a dicho lecho de sustancia activa (M) , de manera que dicha sustancia activa sea transferida al menos en parte a la superficie de dicho stent (1) .

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende la operación de exponer dicho stent (1) a dicho lecho de sustancia activa (M) con la aplicación de presión.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende las operaciones de:

- exponer dicho stent (1) a dicho lecho de sustancia activa, de tal manera que dicha sustancia activa (M) recubra una superficie de dicho stent (1) que comprenda dichas regiones (12) y partes diferentes de dichas regiones (12) ; y

- eliminar dicha sustancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas regiones (12) transferida al menos en parte sobre la superficie de dicho stent (1) .

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende las operaciones de:

- aplicar sobre dicho stent (1) una máscara (22) con aberturas (24) que dejan descubiertas dichas regiones (12) ;

- exponer dicho stent (1) con dicha máscara aplicada al mismo a dicho lecho de sustancia activa (M) , de forma que dicha sustancia activa (M) recubra dicha máscara (22) y dichas regiones (12) sin cubrir por dichas aberturas (24) de la máscara (22) ; y

- quitar dicha máscara (22) de dicho stent (1) .

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 y la reivindicación 2, caracterizado porque dicha operación de eliminar dicha sustancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de las mencionadas regiones (12) se realiza antes de dicha operación de estabilización.

13. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado porque el procedimiento se realiza sobre dicho stent (1) cuando este último está en un estado radialmente contraído.

14. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el procedimiento se realiza sobre dicho stent (1) cuando este último está en un estado radialmente expandido, exponiendo entonces el stent (1) a la contracción radial.

15. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende la operación de hacer al menos parte de dichas regiones como cavidades o huecos (12) en la superficie del stent (1) .

16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha sustancia activa (M) se selecciona entre el grupo que consiste en FK506, un derivado de FK506, rapamicina y un derivado de la rapamicina.

17. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque dicha sustancia activa (M) consiste sustancialmente en una pasta con una base de FK506 conuna viscosidad que tiene un valor inferior a 100.000 - 120.000 cP.

18. Stent (1) cargado con al menos una sustancia activa (M) , haciéndose la carga de acuerdo a al menos una de las reivindicaciones 1 a 17.