Un procedimiento para hacer, sobre regiones (12) de la superficie de un stent (1),

un depósito de una substancia activa (M), que comprende las operaciones de: - suministrar dicha substancia activa (M) en forma de polvo y - depositar dicha substancia activa (M) en forma de polvo sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1), que se caracteriza por comprender además la operación de: - exponer el stent (1), con dicha substancia activa (M) depositada en forma de polvo sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1), a un tratamiento de estabilización de dicha substancia activa (M) en forma de polvo para suministrar la adhesión de dicha substancia activa a dichas regiones (12) de la superficie del stent, en el que dicho tratamiento de estabilización de dicha substancia activa (M) se selecciona entre grupo que consta de: - la exposición a una temperatura de aproximadamente 65º C; - la inmersión en solvente durante periodos de tiempo controlados; - la exposición a la pulverización del solvente; - la exposición a los vapores del solvente y - la liofilización, y en el que el stent no está provisto de ningún revestimiento o cubierta adicional de ninguna clase sobre la superficie del stent, y porque el solvente es un solvente para la substancia activa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a stents. Por este nombre habitualmente se identifican las endoprótesis expansibles que pueden implantarse en un lumen del cuerpo humano o del cuerpo de un animal, tal como, por ejemplo, el de un vaso sanguíneo, para reestablecer y/o mantener la permeabilidad del mismo. 5

Habitualmente los stents están configurados como dispositivos de forma tubular que funcionan de manera que mantengan abierto un segmento de un vaso sanguíneo u otro lumen anatómico.

Los stents han reafirmado su presencia particularmente en el transcurso de los últimos pocos años en relación con su uso en el tratamiento de las estenosis de naturaleza esclerótica en vasos sanguíneos, tales como las arterias coronarias. El campo de aplicación correspondiente se está extendiendo ahora gradualmente para incluir otras 10 regiones del cuerpo que incluyen las regiones periféricas.

Descripción de la técnica relacionada

La literatura científica y técnica, incluyendo la literatura de patentes, que se refiere a los stents es extremadamente extensa.

Precisamente para limitar nuestra atención a los documentos cumplimentados en nombre del presente solicitante, es 15 posible referirse a los siguientes documentos: EP-A0 806 190, EP-A-0 850 604, EP-A-0 875 215, EP-A-0 895 759, EP-A-0 895 760, EP-A-1 080 738, EP-A-1 088 528, EP-A-1 103 234, EP-A-1 174 098 y EP-A-1 212 986, así como a la solicitud de patente europea 01830489.9

Con un cierto grado de esquematización, pero con una adhesión substancial a la situación actual, es posible afirmar que las actividades de investigación, desarrollo e industrialización de stents se dirigieron, en los últimos años, 20 principalmente a la estructura geométrica y a las correspondientes técnicas de fabricación (enrollado de un alambre, corte a partir de un microtubo, uso de materiales super-elásticos, etc.)

La actividad de investigación relativa a los stents se extendió gradualmente a otras realizaciones específicas, y en particular a la posibilidad de la aplicación en los stents o, en cualquier caso, de asociar con los stents, substancias que tengan naturaleza de agentes farmacológicos y por lo tanto capaces de realizar una actividad específica en la 25 zona de implante del stent, en particular en lo que se refiere a la posibilidad de asociar el stent a fármacos que tengan una acción antagonista de la reestonosis.

Por ejemplo, el documento EP-A-0 850 604 describe la posibilidad de proporcionar un cincelado al stent que comprenda, por ejemplo, un hueco que pueda recibir uno o más fármacos que sean útiles en la prevención o el tratamiento de la reestonosis y/u otras substancias que sean adecuadas para asegurar el uso adecuado del stent 30 (adhesión, modo de liberación, cinética, etc). Los mencionados cincelados superficiales se caracterizan tanto por el contorno y la superficie del hueco como por el perfil de profundidad. Por ejemplo, los huecos pueden ser cavidades que tengan aberturas circulares o incluso de forma ovoide o de nuevo alargadas. Alternativamente, pueden asumir la forma de una alternancia de cavidades con aberturas de diferentes tipos de acuerdo con las necesidades de liberación. El perfil de profundidad puede tener forma de U o incluso de V, o de nuevo en forma de vaso con o sin 35 una parte superficial completamente dedicada a la recepción de las sustancias en cuestión anteriormente referidas. La mencionada parte superficial puede asumir la apariencia de una suerte de capa continua justo sobre la superficie exterior del stent.

Subsecuentemente se ha dedicado una actividad extremadamente intensiva, en el curso de los últimos pocos años, a la identificación de la naturaleza del material –y en particular del agente farmacológico- cargado sobre el stent. 40 Éste puede constar de solo un fármaco, de un par de fármacos o de un conjunto de fármacos con una acción similar, sinergística o incluso diversificada. Además de las moléculas farmacológicamente activas, el stent puede servir como vehículo para substancias que tengan la función de coadyuvante de las substancias farmacológicamente activas, tales como polímeros o excipientes de diferente naturaleza. La función puede ser de estabilización del principio activo o de los principios activos, o incluso puede dirigirse a la regulación de la cinética de la liberación 45 (desaceleración o aceleración de la liberación). Los polímeros / excipientes pueden mezclarse con el fármaco o los fármacos o incluso pueden estar en capas separadas con respecto a las substancias farmacológicamente activas, por ejemplo formando en el contexto de un hueco una suerte de obturador de polímero biodegradable o incluso creando una estructura estratificada con sucesivas capas de fármaco o polímero.

Aunque en los círculos científicos este tipo de aplicación no se considera en la actualidad particularmente atractiva, 50 el carácter de la actividad de las substancias cargadas en el stent puede estar unido al hecho de que dichas substancias sean de naturaleza radioactiva.

También en relación con estos aspectos, la literatura técnico-científica y de patentes es extremadamente extensa, como es evidente, no solamente por algunos de los documentos previamente citados, sino también por documentos, tales como, por ejemplo, los documentos EP-A-0 551 182, EP-A-0 747 069, EP-A-0 950 386, EP-A-0 970 711, EP-A-1 254 673, EP-A-1 254 674, WO-A-01/87368, WO-A-02/26280, WO-A-02/26281, WO-A-02/47739, WO-A-02/056790 y de nuevo WO-A-02/065947, así como por la literatura citada en dichos documentos, puede añadirse que dichos 5 documentos y literatura no significan el agotamiento del campo.

Por lo que se refiere a la elección del fármaco que tiene la función antagonista de la reestenosis, los fármacos conocidos como rapamicina (Sirolimus) y FK 506 (Tacrolimus) han asumido una particular importancia.

Los problemas unidos al uso de fármacos sobre el stent no están además limitados a la sola elección, es decir, a la identificación de la substancia o substancias utilizadas, sino que comprenden otros aspectos diferentes. Entre estos 10 aspectos adicionales, es posible citar, por ejemplo:

- la forma física de las substancias a cargar;

- la técnica de carga del material;

- la técnica de eliminación del exceso de material depositado y

- la estabilización del material mismo. 15

Las técnicas de carga evidentemente deben tener en cuenta la naturaleza (es decir, la forma física) de la substancia o substancias cargadas sobre el stent.

Algunas técnicas de carga de un tipo conocido operan básicamente de forma indirecta, en la medida que substancialmente prevén la formación de un revestimiento sobre el stent, típicamente uno de material polimérico (por ejemplo, polímeros de metacrilato, poliuretano, PTFE, hidrogel, o mezcla de hidrogel/poliuretano, especialmente 20 PTFE), al cual se une el fármaco a aplicar sobre el stent y/o en el cual se disuelve antes de la aplicación del revestimiento subsiguientemente diseñado para estabilizarse por medio de la polimerización.

Otras técnicas substancialmente prevén, en cambio, empezar a partir de agentes en forma líquida o de soluciones o de dispersión de baja viscosidad, todo ello en vista del hecho de que en la mayoría de los casos considerados los fármacos en cuestión son substancias que –originalmente, es decir, en la forma en la que están disponibles en el 25 mercado- tienen la forma de polvo (de diferente tamaño de grano).

La solución más simple prevé la carga del stent sumergiéndolo en un portador, típicamente un líquido, en el cual está disuelta, suspendida o presente de cualquier otra forma, la substancia o las substancias a cargar sobre el stent. La mencionada técnica, que puede realizarse posiblemente en condiciones de vacío, se denomina en la técnica “inmersión”. 30

Por ejemplo, el documento WO-A-02/065947 describe una solución en la cual el stent se pone en contacto con una solución de FK506 en un solvente acuoso u orgánico (típicamente en un alcohol, tal como el etanol, en una concentración de 3,3 mg de FK506 en un miligramo de etanol). Este tiene lugar, por ejemplo, mediante el empapado, la pulverización o la inmersión, preferiblemente en condiciones de vacío.

Luego el stent se seca, preferiblemente hasta la eliminación del solvente, la operación se repite entonces entre una y 35 cinco...

1. Un procedimiento para hacer, sobre regiones (12) de la superficie de un stent (1), un depósito de una substancia activa (M), que comprende las operaciones de:

- suministrar dicha substancia activa (M) en forma de polvo y

- depositar dicha substancia activa (M) en forma de polvo sobre dichas regiones (12) de la superficie del 5 stent (1), que se caracteriza por comprender además la operación de:

- exponer el stent (1), con dicha substancia activa (M) depositada en forma de polvo sobre dichas regiones (12) de la superficie del stent (1), a un tratamiento de estabilización de dicha substancia activa (M) en forma de polvo para suministrar la adhesión de dicha substancia activa a dichas regiones (12) de la superficie del stent, en el que dicho tratamiento de estabilización de dicha substancia activa (M) se selecciona entre 10 grupo que consta de:

- la exposición a una temperatura de aproximadamente 65º C;

- la inmersión en solvente durante periodos de tiempo controlados;

- la exposición a la pulverización del solvente;

- la exposición a los vapores del solvente y 15

- la liofilización,

y en el que el stent no está provisto de ningún revestimiento o cubierta adicional de ninguna clase sobre la superficie del stent, y porque el solvente es un solvente para la substancia activa.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por comprender las operaciones de: 20

- revestir dicho stent (1) con dicha substancia activa (M) sobre una superficie que comprenda dichas regiones (12) y otras partes diferentes de dichas regiones (12);

- eliminar dicha substancia activa (M) de las partes de la superficie del stent (1) diferentes de dichas regiones (12).

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por comprender la operación de 25 aplicar dicha substancia activa (M) solamente sobre dichas regiones (12) de la superficie de dicho stent (1).

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, que se caracteriza por comprender la operación de aplicar dicha substancia activa (M) por medio de una boquilla dispensadora (25).

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, que se caracteriza por comprender la operación de impartir sobre dicha boquilla dispensadora (25) y sobre el stent (1) un movimiento relativo de aplicación de dicha 30 substancia activa (M), impartiéndose dicho movimiento por medio de una máquina de control numérico para un posicionamiento fino.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza porque dicha operación de eliminación de dicha substancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas regiones (12) se realiza por medio de chorros de fluido 17. 35

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza porque dicha operación de eliminación de dicha substancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas regiones (12) se realiza ajustando dicho stent (1) sobre una boquilla que consta de un tubo perforado y haciendo incidir los chorros de fluido emitidos desde el interior del propio stent (1).

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, que se caracteriza porque dichos 40 chorros de fluido comprenden chorros de líquido disperso en ráfagas de aire.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, que se caracteriza porque dichos chorros de fluido comprenden chorros de agua.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, que se caracteriza porque dichos chorros de fluido comprenden ráfagas de nitrógeno. 45

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza por comprender la operación de eliminar los residuos de dicha substancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas regiones (12) frotando la superficie del stent (1) con un soporte.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, que se caracteriza porque dicho soporte de frotamiento tiene una superficie adaptable. 5

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por comprender la operación de:

- hacer, a partir de dicha substancia activa (M), un lecho o base de dicha substancia activa y

- exponer dicho stent (1) a dicho lecho de substancia activa (M), de manera que dicha substancia activa sea transferida al menos en parte a la superficie de dicho stent (1).

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, que se caracteriza por comprender la operación de 10 exponer dicho stent (1) a dicho lecho de substancia activa (M) con la aplicación de presión.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, que se caracteriza por comprender las operaciones de:

- exponer dicho stent (1) a dicho lecho de substancia activa, de tal manera que dicha substancia activa (M) recubra una superficie de dicho stent (1) que comprenda dichas regiones (12) y partes diferentes de dichas 15 regiones (12) y

- eliminar dicha substancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas regiones (12) transferida al menos en parte sobre la superficie de dicho stent (1).

16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, que se caracteriza por comprender las operaciones de: 20

- aplicar sobre dicho stent (1) una máscara (22) con aberturas (24) que dejan descubiertas dichas regiones (12);

- exponer dicho stent (1) con dicha máscara aplicada al mismo a dicho lecho de substancia activa (M), de forma que dicha substancia activa (M) recubra dicha máscara (22) y dichas regiones (12) sin cubrir por dichas aberturas (24) de la máscara (22) y 25

- quitar dicha máscara (22) de dicho stent (1).

17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, que se caracteriza por comprender las operaciones de:

- aplicar sobre dicho stent (1) una primera máscara (22) con primeras aberturas (24), que dejan descubiertas primeras regiones (12) de dicho stent (1); 30

- exponer dicho stent (1) con dicha primera máscara aplicada al mismo a dicho lecho de substancia activa (M), de forma que dicha substancia activa (M) recubra dicha primera máscara (22) y dichas primeras regiones (12) sin cubrir por dichas primeras aberturas (24) de la primera máscara (22);

- quitar dicha primera máscara (22) de dicho stent (1);

- aplicar sobre dicho stent (1) una segunda máscara (22) con segundas aberturas (24), que dejan 35 descubiertas segundas regiones (12) de dicho stent;

- exponer dicho stent (1) con dicha segunda máscara aplicada al mismo a dicho lecho de substancia activa (M), de forma que dicha substancia activa (M) recubra dicha segunda máscara (22) y dichas segundas regiones (12) sin cubrir por dichas segundas aberturas (24) de dicha segunda máscara (22) y

- quitar dicha segunda máscara (22) de dicho stent (1); 40

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por comprender las operaciones de:

- exponer el stent (1) a un tratamiento de carga electrostática diseñado para cargar electrostáticamente al menos dichas regiones (12) de la superficie del stent y

- exponer el stent, con al menos dichas regiones (12) electrostáticamente cargadas, a dicha substancia activa (M), determinando la carga electrostática la transferencia de dicha substancia activa (M) a la superficie de dicho stent (M).

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, que se caracteriza por comprender las operaciones de: 5

- exponer el stent (1) a un tratamiento de carga electrostática diseñado para cargar electrostáticamente al menos dichas regiones (12) y partes de diferentes de dichas regiones (12), de manera que la carga electrostática determine la transferencia de dicha substancia activa (M) a una superficie que comprenda dichas regiones (12) y partes diferentes de dichas regiones (12) y

- eliminar dicha substancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de dichas 10 regiones (12).

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, que se caracteriza por comprender la operación de exponer el stent a un tratamiento de carga electrostática mediante efecto de corona.

21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por comprender las operaciones de: 15

- a) suministrar un soporte (18) de transferencia para dicha substancia activa (M);

- b) exponer dicho soporte (18) de transferencia a un tratamiento de carga diseñado para cargar electrostáticamente respectivas regiones de dicho soporte de transferencia homólogas con respecto a las regiones (12) de la superficie de dicho stent;

- c) exponer dicho soporte de transferencia, con dichas respectivas regiones electrostáticamente cargadas, 20 a dicha substancia activa (M), determinando la carga electrostática la transferencia de dicha substancia activa (M) a dichas respectivas regiones electrostáticamente cargadas de dicho soporte (18) de transferencia; y

- d) exponer dicho soporte (18) de transferencia, con dicha substancia activa (M) transferida a dichas respectivas regiones electrostáticamente cargadas, a la superficie de dicho stent (M), determinando la 25 exposición la transferencia de dicha substancia activa (M) a dichas regiones (12) del stent (1).

22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, que se caracteriza porque dichas operaciones b), c) y d) se repiten empleando substancias activas (M) que cada vez son diferentes, con dichas respectivas regiones electrostáticamente cargadas de dicho soporte (18) de transferencia, que son bien idénticas o bien diferentes para las substancias activas utilizadas. 30

23. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, que se caracteriza por comprender, antes del tratamiento de carga electrostática de corona , la operación de revestir el stent (1) con una capa de material de carbono biocompatible.

24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 y la reivindicación 1, que se caracteriza porque dicha operación de eliminar dicha substancia activa (M) de las partes de la superficie de dicho stent (1) diferentes de las 35 mencionadas regiones (12) se realiza antes de dicha operación de estabilización.

25. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que se caracteriza porque el procedimiento se realiza sobre dicho stent (1) cuando este último está en un estado radialmente contraído.

26. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que se caracteriza porque el procedimiento se realiza sobre dicho stent (1) cuando este último está en un estado radialmente expandido, 40 exponiendo entonces el stent (1) a la contracción radial.

27. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que se caracteriza por comprender la operación de hacer al menos parte de dichas regiones como cavidades o huecos (12) en la superficie del stent (1).

28. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque dicha substancia activa 45 (M) se selecciona entre el grupo que consta de FK 506, un derivado de FK 506, rapamicina y un derivado de la rapamicina.

29. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, que se caracteriza porque dicha substancia activa

(M) se selecciona entre el grupo que consiste en FK 506 o uno de sus derivados en forma de polvo con un tamaño del grano no superior a 15 micrómetros.

30. Un stent (1) cargado con al menos una substancia activa (M), haciéndose la carga de acuerdo al menos una de las reivindicaciones 1 a 29.