Procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuraminico.

Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula R1C(OR7)3,

en la que R1representa un grupo alquilo C1-C19 y R7 representa un grupo alquilo C1-C6, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (15):

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19, R7 representa un grupo alquilo C1-C6 y X representa Cl, Br, I,HSO4 o NO3, con un compuesto representado por la fórmula R7-OH, en la que R7 representa un grupo alquiloC1-C6, en un disolvente que forma un sistema de doble capa.

Procedimiento de fabricación de derivados de ácido neuramínico Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de ortoéster útil en la fabricación de derivados de ácido neuramínico, que tienen actividad inhibidora de la neuraminidasa.

Técnica antecedente Se sabe que un compuesto representado por la fórmula (I) :

[en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19 y R2 representa un grupo alquilo C1-C4], o una sal 10 farmacológicamente aceptable del mismo, tiene una excelente actividad inhibidora de la neuraminidasa y que, por tanto, es útil como fármaco para el tratamiento o la prevención de la gripe (Documento de patente 1 ó 2) .

Se sabe que una sal de ácido trifluoroacético de un compuesto representado por la fórmula (III) :

tiene una excelente actividad inhibidora de la neuraminidasa y que, por tanto, es útil como fármaco para el 15 tratamiento o la prevención de la gripe (Documento no de patente 1 ó 2) .

[Documento de patente 1] patente estadounidense n.º 6340702 (correspondiente a la patente japonesa n.º 3209946) .

[Documento de patente 2] patente estadounidense n.º 6844363 (correspondiente a la solicitud de patente japonesa n.º 2002-012590) .

[Documento no de patente 1] T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistr y Letters, 2002, p. 1921-1924.

[Documento no de patente 2] T. Honda et al., Bioorganic Medicinal Chemistr y Letters, 2002, p. 1925-1928.

Otras referencias son: (a) Alaux et al., J. Med. Chem., 48, 2005, p. 7980-7992; (b) Stanoeva et. al., Tetrahedron, 60 (23) , 2004, p. 5077-5084; (c) Peter et. al., J. Am. Chem. Soe., 50, 1928, p. 516-518; (d) Reitter et. al., Chemische Berichte, 40, 1907, p. 3020-3025.

Como resultado de la realización de estudios exhaustivos sobre procedimientos para fabricar derivados de ácido neuramínico, los inventores de la presente invención han descubierto un nuevo procedimiento para fabricar un compuesto de ortoéster útil en la fabricación de derivados de ácido neuramínico, y han descubierto que el compuesto se puede obtener en un alto rendimiento mediante el procedimiento de fabricación. La presente invención se ha completado en base a los descubrimientos anteriormente mencionados.

Resumen de la invención La presente invención proporciona:

[1] un procedimiento para fabricar un compuesto representado por la fórmula R1C (OR7) 3 (compuesto (14) ) , en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19 y R7 representa un grupo alquilo C1-C6, que comprende: Hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (15) :

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19, R7 representa un grupo alquilo C1-C6 y X representa Cl, Br, I, 5 HSO4 o NO3, con un compuesto representado por la fórmula R7-OH, en la que R7 representa un grupo alquilo C1-C6, en un disolvente que forma un sistema de doble capa;

[2] el procedimiento de fabricación según lo descrito en [1], en el que el disolvente que forma el sistema de doble capa es un hidrocarburo;

[3] el procedimiento de fabricación según lo descrito en [1], en el que el disolvente que forma el sistema de 10 doble capa es ciclohexano o metilciclohexano; y

[4] el procedimiento de fabricación según lo descrito uno cualquiera de [1] a [3], en el que R1 es un grupo 1heptilo, R7 es un grupo metilo y X es Cl.

En la presente invención, "grupo alquilo C1-C19" de R1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 19 átomos de carbono, pudiendo ser, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo 15 pentilo, grupo hexilo, grupo heptilo, grupo octilo, grupo nonilo, grupo decanilo, grupo undecanilo, grupo dodecanilo, grupo tridecanilo, grupo tetradecanilo, grupo pentadecanilo, grupo hexadecanilo, grupo heptadecanilo, grupo octadecanilo o grupo nonadecanilo; preferentemente, un grupo alquilo C5-C19; más preferentemente, un grupo alquilo C5-C17; incluso más preferentemente, un grupo pentilo, grupo heptilo, grupo nonilo, grupo undecanilo, grupo tridecanilo, grupo pentadecanilo o grupo heptadecanilo; todavía más preferentemente, un grupo 1-pentilo, grupo 1

heptilo, grupo 1-nonilo, grupo 1-undecanilo, grupo 1-tridecanilo, grupo 1-pentadecanilo o grupo 1-heptadecanilo; y lo más preferentemente, un grupo 1-heptilo.

El "grupo alquilo C1-C6" de R7 es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, pudiendo ser, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo o grupo hexilo; preferentemente, un grupo alquilo C1-C4; más preferentemente, un grupo metilo o un grupo etilo; y lo más preferentemente un grupo metilo.

En la producción del compuesto (14) , cuando se usa un compuesto representado por la fórmula R7-OH como reactivo y como disolvente para reaccionar con el compuesto (15) , siguiendo un procedimiento ampliamente conocido (Journal of American Chemical Society, 1942, vol. 64, p.1825-1827) , el rendimiento del compuesto (14) es del aproximadamente 35% al 50% (véase el Ejemplo comparativo 1) .

Por el contrario, cuando el compuesto (15) se deja reaccionar con un compuesto representado por la fórmula R7-OH en un disolvente que forma un sistema de doble capa, el rendimiento del compuesto (14) se mejora notablemente hasta aproximadamente del 80% al 85% (véase el Ejemplo 1) . Por lo tanto, el procedimiento de fabricación del compuesto (14) a partir del compuesto (15) proporciona un procedimiento eficaz para fabricar el compuesto (14) , que se puede usar en la producción del compuesto (I) .

Descripción detallada de las realizaciones preferidas En la presente invención, el procedimiento de fabricación se puede llevar a cabo según el siguiente Procedimiento G.

Procedimiento G

En el Procedimiento G, R1, R7 y X tienen los mismos significados descritos anteriormente.

No se indica específicamente el disolvente usado en las reacciones de cada una de las etapas del Procedimiento G, siempre y cuando éste no inhiba la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto grado, pudiéndose seleccionar, por ejemplo, del siguiente grupo de disolventes. El grupo de disolventes comprende hidrocarburos alifáticos tales como hexano, pentano, éter de petróleo y ciclohexano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilenglicoldimetiléter; cetonas tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y ciclohexanona; ésteres tales como acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo e isobutironitrilo; ácidos carboxílicos tales como ácido acético y ácido propiónico; alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol y 2-metil-2-propanol; amidas tales como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; sulfonas tales como sulforano; agua; y sus mezclas.

En las reacciones de cada una de las etapas del Procedimiento G, la temperatura de reacción difiere en función del disolvente, del material de partida, del reactivo y similares, y se selecciona apropiadamente. Además, la duración de la reacción difiere en función del disolvente, del material de partida, del reactivo y similares, y se selecciona apropiadamente.

En las reacciones de cada una de las etapas del Procedimiento G, el compuesto deseado de cada una de las etapas se puede aislar de una mezcla de reacción según los procedimientos habituales una vez completada la reacción. El compuesto deseado se puede obtener, por ejemplo, mediante (i) la eliminación de la materia insoluble, tal como del catalizador, si fuera necesario; (ii) la extracción del compuesto deseado añadiendo agua y disolvente que sea hidromiscible (por ejemplo, acetato de etilo y similares) a la mezcla de reacción; (iii) el lavado de la capa orgánica con agua y el secado según sea necesario mediante el uso de un agente secante tal como sulfato de magnesio anhidro; y (iv) la destilación del disolvente. El compuesto deseado obtenido se puede purificar más según sea necesario mediante procedimientos habituales (por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía en columna de gel de sílice) . Además, el compuesto deseado de cada procedimiento también se puede usar en la reacción posterior sin purificación.

(Procedimiento G)

El Procedimiento G muestra un procedimiento para fabricar el compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de un compuesto representado por la fórmula R1C (OR7) 3, en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19 y R7 representa un grupo alquilo C1-C6, que comprende:

hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (15) :

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C19, R7 representa un grupo alquilo C1-C6 y X representa Cl, Br, I, HSO4 o NO3, con un compuesto representado por la fórmula R7-OH, en la que R7 representa un grupo alquilo C1-C6, en un disolvente que forma un sistema de doble capa.

2. El procedimiento de fabricación según la reivindicación 1, en el que el disolvente que forma el sistema de doble 10 capa es un hidrocarburo.

3. El procedimiento de fabricación según la reivindicación 1, en el que el disolvente que forma el sistema de doble capa es ciclohexano o metilciclohexano.

4. El procedimiento de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es un grupo 1heptilo, R7 es un grupo metilo y X es Cl.