DIRECCIONAMIENTO A CÉLULAS DE CÁNCER USANDO NANOPARTÍCULAS.

Una nanopartícula furtiva, que comprende:

una matriz polimérica que comprende un copolímero de PLA [ácido poli(láctico)] y PEG [poli(etilen)glicol] o PLGA [poli(ácido láctico-co-ácido glicólico)] y PEG [poli(etilen)glicol],

en la que una porción de la matriz polimérica se une covalentemente a un ligando de PSMA de bajo peso molecular mediante el extremo terminal libre del PEG; y

un agente terapéutico;

en la que el ligando de PSMA de bajo peso molecular es;

y, en la que el grupo NH2 sirve como punto de unión covalente al PEG.

Direccionamiento a células de cáncer usando nanopartículas Campo de la invención La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas furtivas específicas de diana útiles en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes La administración de un fármaco a un paciente con liberación controlada del principio activo ha sido un área de investigación activa durante décadas y se ha visto alimentada por los muchos desarrollos recientes en la ciencia de polímeros. Además, pueden diseñarse sistemas poliméricos de liberación controlada para proporcionar un nivel de fármaco en el intervalo óptimo a lo largo de un periodo de tiempo más prolongado que otros procedimientos de administración de fármacos, aumentando de este modo la eficacia del fármaco y minimizando los problemas con la conformidad del paciente.

Se han desarrollado partículas biodegradables como vehículos de liberación sostenida usados en la administración de fármacos de pequeño tamaño molecular, proteínas y fármacos peptídicos y ácidos nucleicos. Los fármacos se encapsulan típicamente en una matriz polimérica que es biodegradable y biocompatible. A medida que se degrada el polímero y/o a medida que el fármaco difunde hacia afuera del polímero, el fármaco se libera en el cuerpo.

El direccionamiento de sistemas poliméricos de liberación controlada (por ejemplo, dirigidos a un tejido o tipo celular particular o dirigidos a un tejido enfermo específico pero no a tejido normal) es deseable porque reduce la cantidad de fármaco presente en los tejidos del cuerpo que no están fijados como objetivo. Esto es particularmente importante cuando se trata una afección tal como el cáncer, en la que es deseable que se administre una dosis citotóxica del fármaco a células cancerosas sin destruir el tejido no canceroso circundante. El direccionamiento de fármacos eficaz debería reducir los efectos secundarios indeseables y a veces potencialmente mortales comunes en la terapia anticancerosa. Además, el direccionamiento puede permitir que los fármacos alcancen ciertos tejidos que de otro modo serían incapaces de alcanzar sin una nanopartícula dirigida.

Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar sistemas de administración que puedan administrar niveles terapéuticos de fármaco para tratar enfermedades tales como el cáncer, al tiempo que reduzcan también los efectos secundarios en el paciente.

Sumario de la invención Continúa existiendo la necesidad de composiciones útiles en el tratamiento o la prevención o la mejora de uno o más síntomas de cáncer, particularmente cánceres que expresan antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) , incluyendo, pero sin limitación, cáncer de próstata, cáncer pulmonar no microcítico, carcinoma colorrectal y lioblastoma, y tumores sólidos que expresan PSMA en la neovasculatura tumoral. En un aspecto, la invención proporciona una nanopartícula furtiva, que comprende:

una matriz polimérica que comprende un copolímero de PLA [ácido poli (láctico) ] y PEG [poli (etilen) glicol) ] o PLGA [poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) ] y PEG [poli (etilen) glicol], en la que una porción de la matriz polimérica se une covalentemente a un ligando de PSMA de bajo peso molecular mediante el extremo terminal libre del PEG; y un agente terapéutico; en la que el ligando de PSMA de bajo molecular es y en la que el grupo NH2 sirve como punto de unión covalente al PEG.

En una realización de la nanopartícula furtiva de la invención, la nanopartícula comprende tanto un copolímero unido a ligando como un copolímero no funcionalizado de PLA [ácido poli (láctico) ] o PLGA [poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) ] y PEG [poli (etilen) glicol].

En otra realización, la matriz polimérica comprende además PLA [ácido poli (láctico) ]. En otra realización más, la matriz polimérica comprende además un PLGA [poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) ].

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de nanopartículas de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de la composición farmacéutica en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata. En otro aspecto más, la invención proporciona la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata.

En una realización de la composición farmacéutica de la invención, la nanopartícula tiene una cantidad de resto de dirección eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata en un sujeto que lo necesite. En otra realización, la nanopartícula tiene una cantidad de resto de dirección eficaz para el tratamiento de tumores sólidos que expresan PSMA en la neovasculatura tumoral en un sujeto que lo necesite. En otra realización más, el ligando de PSMA de bajo peso molecular tiene una Ki de entre 0, 5 nM y 10 nM.

En una realización de la composición farmacéutica de la invención, la nanopartícula tiene una cantidad de agente terapéutico eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata en un sujeto que lo necesite. En otra realización, la nanopartícula tiene una cantidad de agente terapéutico eficaz para el tratamiento de tumores sólidos que expresan PSMA en la neovasculatura tumoral en un sujeto que lo necesite.

En las nanopartículas furtivas específicas de diana de la invención, la nanopartícula comprende una matriz polimérica, que comprende un copolímero de PLGA o PLA y PEG. En otra realización más, la matriz polimérica comprende PLGA o PLA y un copolímero de PLGA o PLA y PEG.

La matriz polimérica se une covalentemente al ligando de PSMA de bajo peso molecular mediante el extremo terminal libre del PEG. En otra realización más, la matriz polimérica se une covalentemente al ligando de PSMA de bajo peso molecular mediante un grupo carboxilo en el extremo terminal libre del PEG. En otra realización más, la matriz polimérica se une covalentemente al ligando de PSMA de bajo peso molecular mediante un grupo funcional maleimida en el extremo terminal libre del PEG.

En otra realización de la composición farmacéutica de la invención, la nanopartícula tiene una proporción de polímero unido a ligando respecto a polímero no funcionalizado eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata. En otra realización, los polímeros de la matriz polimérica tienen un peso molecular eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata. En otra realización más, la nanopartícula tiene una carga superficial eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata.

En otra realización de la composición farmacéutica de la invención, dicho sistema es adecuado para el tratamiento específico de diana de una enfermedad o trastorno y la administración de un agente terapéutico. En otra realización, la nanopartícula comprende además un agente terapéutico. En una realización, el agente terapéutico se asocia con la superficie de, se encapsula en el interior de, se rodea por o se dispersa a través de la nanopartícula. En otra realización más, el agente terapéutico se encapsula en el interior del núcleo hidrófobo de la nanopartícula. En realizaciones particulares, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en mitoxantrona y docetaxel.

En otro aspecto, la invención proporciona la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata en un sujeto que lo necesite. En una realización, la composición farmacéutica se administra directamente a la próstata de un sujeto. En otra realización más, la composición farmacéutica se administra directamente a células de cáncer de próstata. En otra realización, la composición farmacéutica se administra directamente a células de cáncer de próstata por inyección en el tejido que comprende las células de cáncer de próstata. En otra realización más, la composición farmacéutica se administra al sujeto por implantación de nanopartículas en o próximas a células de cáncer de próstata durante la extirpación quirúrgica de un tumor. En otra realización, la composición farmacéutica se administra por vía sistémica, o mediante administración intravenosa.

Una nanopartícula furtiva, en la que la nanopartícula tiene una proporción de polímero unido a ligando respecto a polímero no funcionalizado eficaz para el tratamiento del cáncer de próstata, puede prepararse mediante un procedimiento que comprende:... [Seguir leyendo]

1. Una nanopartícula furtiva, que comprende:

una matriz polimérica que comprende un copolímero de PLA [ácido poli (láctico) ] y PEG [poli (etilen) glicol] o PLGA [poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) ] y PEG [poli (etilen) glicol], en la que una porción de la matriz polimérica se une covalentemente a un ligando de PSMA de bajo peso molecular mediante el extremo terminal libre del PEG; y un agente terapéutico; en la que el ligando de PSMA de bajo peso molecular es;

y, en la que el grupo NH2 sirve como punto de unión covalente al PEG.

2. La nanopartícula furtiva de la reivindicación 1, en la que la nanopartícula comprende tanto copolímero unido a ligando como copolímero no funcionalizado de PLA [ácido poli (láctico) ] o PLGA [poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) ] y PEG [poli (etilen) glicol].

3. La nanopartícula furtiva de la reivindicación 1 ó 2, en la que la matriz polimérica comprende además PLA [ácido poli (láctico) ].

4. La nanopartícula furtiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la matriz polimérica comprende además un PLGA poli (ácido láctico-co-ácido glicólico) .

5. La nanopartícula furtiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicha nanopartícula tiene un 20 diámetro de 80 nm a 200 nm.

6. La nanopartícula furtiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en agentes quimioterápicos tales como doxorubicina, gemcitabina, daunorubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexato, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina, paclitaxel, docetaxel, aldesleucina, asparaginasa, busulfán, carboplatino, cladribina, camptotecina, CPT-11, 1025 hidroxi-7-etilcamptotecina, dacarbazina, S-I capecitabina, ftorafur, 5'desoxiflurouridina, UFT, eniluracilo, desoxicitidina, 5-azacitosina, 5-azadesoxicitosina, alopurinol, 2-cloroadenosina, trimetrexato, aminopterina, metilen10-desazaaminopterina, oxaplatino, picoplatino, tetraplatino, satraplatino, platino-DACH, ormaplatino, CI-973, JM216 y análogos de los mismos, epirubicina, fosfato de etopósido, 9-aminocamptotecina, 10, 11metilendioxicamptotecina, karenitecina, 9-nitrocamptotecina, TAS 103, vindesina, mostaza de L-fenilalanina,

ifosfamidomefosfamida, perfosfamida, trofosfamida carmustina, semustina, epotilonas A-E, tomudex, 6mercaptopurina, 6-tioguanina, amsacrina, fosfato de etopósido, karenitecina, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, amantadina, rimantadina, lamivudina, zidovudina, bevacizumab, trastuzumab, rituximab y 5-fluorouracilo y combinaciones de los mismos, o un ARNip.

7. La nanopartícula furtiva de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el agente terapéutico se 35 selecciona del grupo que consiste en mitoxantrona y docetaxel.

8. Una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de nanopartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la composición es adecuada para su administración sistémica.

10. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 8 ó 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata.

11. Una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 8 ó 9, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata.