Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales,

que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

con un dialquil éster del ácido azodicarboxílico de fórmula general R1OOC-N≥N-COOR2 en un disolvente adecuados en el que X se selecciona entre H, alquilo, sililo o acetilo;

R1 y R2 se seleccionan de manera independiente entre un alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido; y en el que el enlace entre los átomos 7 y 8 es un enlace simple o doble.

Desmetilacion de derivados de alcaloides 14-hidroxi sustituidos.

La presente invencion se dirige a un procedimiento para desmetilar derivados de alcaloides 14-hidroxi sustituidos, en particular de derivados de 14-hidroxi-17-metil-4, 5-epoximorfinano-6-ona. Esto se consigue haciendo reaccionar un compuesto de partida con un compuesto de formula general R100C-N=N-C00R2 en un disolvente adecuado.

Antecedentes de la invención

Naltrexona es un antagonista del receptor opioide usado principalmente en la gestion de la dependencia del alcohol y la dependencia de los opiaceos. Esta disponible en el mercado en la forma de su sal de clorhidrato, es decir, clorhidrato de naltrexona. Naltrexona y su metabolito activo 6-º-naltrexol son antagonistas

competitivos de los receptores opioides 1 y , y en una menor extension de los receptores opioides . La semivida

en plasma de la naltrexona es de aproximadamente 4 horas, de 13 horas para el 6-º-naltrexol.

Una etapa importante en la sintesis de la naltrexona es una etapa de desmetilacion para eliminar el grupo metilo del atomo de nitrogeno de la molecula de alcaloide, ya que se encuentra presente en la oxicodona y la oximorfona.

Se da a conocer una manera de conseguir esta etapa de desmetilacion en el documento GB

1.124.441. En la misma se da a conocer un procedimiento para eliminar un grupo metilo de un atomo de nitrogeno terciario de una molecula de alcaloide, que comprende hacer reaccionar el compuesto metilado con un azodicarboxilato de alquilo inferior en el que el grupo alquilo inferior tiene entre 1 - 8 atomos de carbono, durante un tiempo suficiente para llevar a cabo la reaccion y para proporcionar el derivado de alcaloide desmetilado. Sin embargo, la memoria de patente esta unicamente relacionada con compuestos alcaloides, que no transportan un grupo 0H en el C14 del esqueleto alcaloide. Por ejemplo, el documento GB-1.124.441 no indica nada sobre como llevar a cabo una desmetilacion en la oxicodona y la oximorfona, respectivamente.

El articulo titulado "Reactions of Azodicarboxylic Esters with Amines" de S. H0SZTAFI, Osterreichische Apotheker-Verlagsges.m.b.H., Viena, 1987, describe las reacciones de aminas y alcaloides alifaticos y aromaticos con esteres azodicarboxilicos.

Se encuentran disponibles otros documentos que estan relacionados con la desmetilacion de alcaloides, por ejemplo, el documento EP 0 295 783 da a conocer un azodicarboxilato de dietilo para desmetilar alcaloides. En la pagina 8 de la memoria descriptiva se da a conocer el uso del azodicarboxilato de dietilo en acetonitrilo para la N-desalquilacion de un compuesto de la formula indicada. Sin embargo, en el curso de esta reaccion, se introduce un grupo puente entre 2 atomos de N como se puede ver en la formula (VII) . Ademas, el documento EP 0 295 783 no esta relacionado con alcaloides que tienen un grupo 14-0H.

De manera similar, el documento GB-1.179.479 da a conocer la eliminacion de un grupo metilo mediante el tratamiento de un azodicarboxilato de dialquilo inferior en el que el grupo alquilo inferior tiene entre 1 - 4 atomos de carbono, seguido por el tratamiento del acido mineral diluido. Esta reaccion, sin embargo, se da a conocer en el contexto de la formula general (I) tal como se indica en el documento GB-1.179.479 que no posee un grupo 14-0H.

En la tecnica anterior, existen tambien procedimientos quimicos dados a conocer, que permiten la desmetilacion de compuestos alcaloides que contienen un grupo 0H en el C14. En estos procedimientos, sin embargo, el grupo 0H esta protegido con el fin de evitar una reaccion con los agentes de desmetilacion usuales.

Por ejemplo, se puede hacer reaccionar oxicodona con Ac20 con el fin de conseguir acetiloxicodona (que tiene un grupo 0H protegido) que se convierte adicionalmente mediante los agentes de desmetilacion bien conocidos (BrCN / H2S04) en noroxicodona (que esta desmetilada) .

Se puede llevar a cabo la misma etapa en la sintesis de la noroximorfona, partiendo de oximorfona. Se hace reaccionar la oximorfona con Ac20 dando como resultado un grupo 0H protegido en C14 (diacetato de oximorfona) . Despues de hacerla reaccionar con BrCN y H2S04, da lugar a la noroximorfona. Se describe la conversion por medio de BrCN en IIJIMA y col., "Studies in the (+) -Morphinan Series. 5. Synthesis and Biological Properties of (+) -Naloxone", Journal of Medicinal Chemistr y , 1978, Vol. 21, No. 4.

Sin embargo, no existe ninguna divulgacion en la tecnica de un procedimiento para la desmetilacion de derivados de alcaloides que contienen el grupo 14-0H, cuyo grupo 14-0H no esta protegiendose durante la reaccion. Esto puede ser debido al hecho de que los agentes de desmetilacion convencionales, tales como BrCN, no funcionan bajo estas circunstancias como agentes de desmetilacion adecuados: el grupo 0H libre en C14 esta demasiado cerca del cianuro y puede llevar a cabo una 5-exo-dig-ciclacion que no permitiria un comportamiento adecuado de la reaccion. Vease en relacion con esto, CURRIE, A.C.; NEWB0LD, G.T. y col., Roy. Coll. Sci., Technol., Glasgow, Reino Unido, Journal of the Chemical Society, resumenes (1961) , 4693 - 4700.

Ademas, vease tambien el documento GB-975.601, publicado en 1964. Aqui, se da a conocer que se puede producir acetato de 14-acetoxi-N-cianonorcodeina haciendo reaccionar acetato de 14-acetoxicodeina con bromuro de cianogeno y se puede convertir en 14-hidroxinorcodeina por medio de hidruro de aluminio y litio.

Iijima y col "Studies in the (+) morphinan series. V. Synthesis and biological properties of (+) naloxone "J0URNAL 0F MEDICINAL CHEMISTRY; AMERICAN CHEMICAL S0CIETY; WASHINGT0N; EE.UU., vol. 21, n° 4, 1 enero de 1978 (1978-01-01) y el documento W0 2006/084389 se dirigen a la conversion de 3, 14diahidroxidihidromorfinona en 3, 14 dihidroxihidronormorfinona. Se hace reaccionar 3, 14-diacetoxidihidromorfinona tanto con BrCN como con cloroformiato de etilo.

No existe indicacion de que deba usarse dialquil ester del acido azodicarboxilico como reactivo en esta reaccion de conversion.

Resumen de la invención

Por tanto, existe una necesidad permanente de proporcionar un procedimiento de desmetilacion de derivados de alcaloides 14-0H sustituidos, y en particular, oxicodona y oximorfona, sin necesidad de proteger / desproteger el grupo 14-0H. Ademas, es un objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento de desmetilacion de derivados de alcaloides que sea respetuoso con el medio ambiente y permita una conversion de los derivados de alcaloides 14-0H a los respectivos derivados no de alcaloides con un alto rendimiento.

Estos problemas se resuelven mediante la materia sujeto de la reivindicacion independiente. Las realizaciones se muestran en las reivindicaciones dependientes.

Mediante la presente invencion, por primera vez, se proporciona una manera de desmetilar derivados de alcaloides que tienen un grupo 14-0H sin necesidad de proteger el grupo 0H durante la reaccion. Esto, de manera sorprendente, se puede conseguir utilizando dialquil esteres de acido azodicarboxilico de formula general R100CN=N-C00R2 en un disolvente adecuado. Esto es muy sorprendente ya que la tecnica anterior ensefa que el grupo 14-0H es demasiado reactivo para usar los agentes de desmetilacion convencionales tal como se ha discutido anteriormente sin tener protegido antes el grupo 14-0H.

Mediante el nuevo procedimiento de desmetilacion, se pueden evitar dos etapas adicionales, es decir, la proteccion y desproteccion del grupo 14-0H del derivado de alcaloide. Ademas, se puede evitar utilizar compuestos de dialquil ester del acido azodicarboxilico como, por ejemplo, sustancias DIAD o DEAD, que son potencialmente perjudiciales para el medio ambiente (de tipo BrCN) .

Con el fin de proporcionar una vision general sobre las mejoras conseguidas mediante la presente invencion, se hace referencia a las Figuras 1 y 2 incluidas que muestran dos maneras convencionales para sintetizar la naltrexona base. Aqui, la oxicodona se convierte a acetiloxicodona con el fin de proporcionar un grupo protector para 14 0H, y, a continuacion, se consigue la desmetilacion por medio del BrCN con el fin de conseguir noroxicodona o noroximorfona, respectivamente.

La Figura 3 describe la reaccion de la presente invencion. Aqui la oxicodona se convierte directamente a noroxicodona, como es tambien el caso de la oximorfona a noroximorfona (vease la Figura 4) .... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIoNES

1. Un procedimiento para producir un compuesto de formula (I)

o una de sus sales, que comprende: 5 hacer reaccionar un compuesto de formula (II)

con un dialquil ester del acido azodicarboxilico de formula general R100C-N=N-C00R2 en un disolvente adecuados en el que X se selecciona entre H, alquilo, sililo o acetilo; R1 y R2 se seleccionan de manera independiente entre un alquilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido; y en el que el enlace entre los atomos 7 y 8 es un enlace simple o doble.

2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que R1 y/o R2 se seleccionan de manera

independiente entre alquilo C1-C6, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, bencilo o se seleccionan de manera independiente entre isopropilo y etilo.

3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que R1 y R2 son identicos.

4. El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente es un disolvente dipolar aprotico.

5. El procedimiento de la reivindicacion 4, en el que el disolvente se selecciona entre metanol, etanol, acetona, tolueno, dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, acetonitrilo, etil ester del acido acetico y metil-terc-butil eter.

6. El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la reaccion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente (20 °C) a 100 °C.

7. El procedimiento de la reivindicacion 6, en el que la reaccion se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo d.

30. 90 °C.

8. El procedimiento de la reivindicacion 6 o 7, en el que la temperatura se mantiene durante al menos una hora.

9. El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que despues de hacer reaccionar el compuesto de formula (II) con un dialquil ester del acido azodicarboxilico, la disolucion de la reaccion se suplementa con 5, 5-dimetilciclohexano-1, 3-diona (dimedona) y metanol o hidrazinas y metanol.

10. El procedimiento de la reivindicacion 9, en el que la disolucion de la reaccion se mantiene a una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente (20 °C) a 100 °C.

11. El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que tras hacer reaccionar el compuesto de formula (II) y hacerlo reaccionar opcionalmente con dimedona / hidrazinas y metanol, se afade un acido a la disolucion de la reaccion.

12. El procedimiento de la reivindicacion 11, en el que el acido es un acido clorhidrico.

13. El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el acido clorhidrico tiene una concentracion de aproximadamente 5 % V/V.

14. El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que la disolucion de la reaccion comprende ademas al menos un antioxidante.

15. El procedimiento de una o mas de las reivindicaciones anteriores, en el que el antioxidante se selecciona entre el grupo que consiste de acido ascorbico, acido citrico, acido tartarico, esteres del acido polihidroxibutirico (PHB) , hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) , o 2, 6-di-terc-butil-4-metilfenol.