Derivados indolilalquilamínicos sustituidos como inhibidores novedosos de la histona-desacetilasa.

Un compuesto de formula (I),

las formas de tipo N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de este,

donde

cada n es un número entero con un valor de 0, 1 o 2 y, cuando n es 0, entonces se refiere a un enlace directo;

cada m es un número entero con un valor de 1 o 2;

cada X es independientemente N o CH;

cada Y es independientemente O, S o NR4;

donde cada R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-6) (alquilo C1-6), cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) metilo, fenil (alquilo C1-6), -C (=O) -CHR5R6 o -S (=O) 2-N (CH3) 2;

donde cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, amino, alquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y

cuando Y es NR4 y R2 está en la posición 7 del indolilo, entonces R2 y R4 juntos pueden formar el radical bivalente - (CH2) 2- (a-1), .

(CH2) 3- (a-2); R1

es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (alquil C1-6) carbonilo o mono- o di (alquil C1

6) aminosulfonilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, alquilo C1-6, ciano, alquenilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, nitro, fenilo, (alquil C16) carbonilo, hidroxicarbonilo, (alquil C1-6) carbonilamino, alquiloxi C1-6, o mono- o di (alquil C1-6) amino;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxiC1-6; y cuando R2 y R3 están en átomos de carbono adyacentes, pueden formar el radical bivalente -O-CH2-O-.

Derivados indolilalquilamínicos sustituidos como inhibidores novedosos de la histona-desacetilasa Esta invención se refiere a compuestos que poseen actividad enzimática inhibidora de la histona-desacetilasa (HDAC) . Además, se refiere a procesos para su preparación, a composiciones que los comprenden, así como a su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir HDAC y como un medicamento, por ejemplo, como un medicamento para inhibir afecciones proliferativas tales como el cáncer o la psoriasis.

Existe constancia de que las histonas nucleares son componentes dinámicos e integrales de la maquinaria responsable de la regulación de la transcripción genética y otros procesos moldeados por el ADN tales como la replicación, reparación, recombinación y segregación cromosómica. Están sometidas a modificaciones postraslacionales, que incluyen la acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación y ADP-ribosilación.

La (s) histona-desacetilasa (s) , denominada (s) en la presente "HDAC", son enzimas que catalizan la eliminación de la modificación acetilo en los residuos de lisina de las proteínas, incluidas las histonas nucleosomales internas H2A, H2B, H3 y H4. Junto con la (s) histona-acetiltransferasa (s) , denominada (s) en la presente "HAT", las HDAC regulan el nivel de acetilación de las histonas. El equilibrio de la acetilación de las histonas nucleosomales desempeña un papel importante en la transcripción de muchos genes. La hipoacetilación de las histonas se asocia con la estructura condensada de la cromatina, que provoca la represión de la transcripción genética, mientras que las histonas acetiladas se asocian con una estructura más abierta de la cromatina y la activación de la transcripción.

Se han descrito once HDAC relacionadas estructuralmente y se agrupan en dos clases. Las HDAC de clase I están constituidas por HDAC 1, 2, 3, 8 y 11, mientras que las HDAC de clase II están constituidas por HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10. Los miembros de una tercera clase de HDAC no están relacionados estructuralmente con las HDAC de clase I y de clase II. Las HDAC de clase I/II operan mediante mecanismos que dependen del zinc, mientras que las HDAC de clase III dependen de NAD.

Además de las histonas, también han actuado otras proteínas como sustratos para la acetilación, en particular, los factores de transcripción tales como p53, GATA-1 y E2F; receptores nucleares tales como el receptor de glucocorticoides, receptores de tiroides, receptores de estrógenos; y proteínas reguladoras del ciclo celular tales como pRb. La acetilación de las proteínas se ha relacionado con la estabilización de las proteínas tal como la estabilización de p53, el reclutamiento de cofactores y la mayor unión del ADN. El p53 es un supresor de tumores que puede inducir la detención del ciclo celular o apoptosis como respuesta a una seire de señales de estrés tales como las lesiones en el ADN. La diana principal para la detención del ciclo celular inducida por p53 parece ser el gen p21. Tras su activación por p53, p21 ha sido identificado debido a su asociación con complejos de ciclinas y complejos de cinasas dependientes de ciclinas, que provocan la detención del ciclo celular en las fases G1 y G2, su aumento durante la senescencia y su interacción con el antígeno nuclear celular proliferante.

El estudio de los inhibidores de HDAC indica que desempeñan un papel importante en la detención del ciclo celular, la diferenciación celular y la inversión de fenotipos transformados.

El inhibidor tricostatina A (TSA) , por ejemplo, provoca la detención del ciclo celular en las fases G1 y G2, invierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce la diferenciación de las células con leucemia de Friend, entre otras. Se ha descrito que la TSA (y el ácido hidroxámico de la suberoilanilida SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen la diferenciación terminal y evitan la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999) .

También se ha descrito que la tricostatina A es útil en el tratamiento de la fibrosis, p. ej., la fibrosis hepática y la cirrosis hepática (Geerts et al., solicitud de patente europea EP 0 827 742, publicada el 11 de marzo de 1998) .

El farmacóforo para inhibidores de HDAC está constituido por un dominio que se une a metales, que interacciona con el centro activo que contiene zinc de las HDAC, un dominio conector y un dominio de reconocimiento superficial o región de restricción, que interacciona con los residuos en el borde del centro activo.

También se ha descrito que los inhibidores de HDAC inducen la expresión del gen p21. La activación transcripcional del gen p21 por parte de estos inhibidores se ve favorecida por la remodelación de la cromatina, tras la acetilación de las histonas H3 y H4 en la región del promotor de p21. Esta activación de p21 tiene lugar de forma independiente a p53 y, por lo tanto, los inhibidores de HDAC son operativos en células con genes p53 mutados, que representan una característica distintiva de numerosos tumores.

Además, los inhibidores de HDAC pueden presentar actividades indirectas tales como el aumento de las respuestas inmunológicas del huésped y la inhibición de la angiogénesis tumoral y, por lo tanto, pueden suprimir el crecimiento de tumores primarios e impedir la metástasis (Mai et al., Medicinal Research Reviews, 25: 261-309) .

Teniendo en cuenta lo mencionado anteriormente, los inhibidores de HDAC pueden presentar un gran potencial en el tratamiento de enfermedades o afecciones proliferativas celulares, incluidos los tumores con genes p53 mutados.

La solicitud de patente EP1472216, publicada el 14 de agosto de 2003, describe hidroxamatos bicíclicos como inhibidores de la histona-desacetilasa.

Las solicitudes de patente EP1485099, EP1485348, EP1485353, EP1485354, EP1485364, EP1485365, EP1485370 y EP1485378, publicadas el 18 de septiembre de 2003, entre otras, describen ácidos piperazinilpirimidinilhidroxámicos sustituidos como inhibidores de la histona-desacetilasa; además, EP1485365 describe R306465.

La solicitud de patente EP1492534, publicada el 9 de octubre de 2003, describe ácidos carbámicos que comprenden un conector de piperazina como inhibidores de HDAC.

La solicitud de patente EP1495002, publicada el 23 de octubre de 2003, describe compuestos piperazinilfenilbenzamídicos sustituidos como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente WO04/009536, publicada el 29 de enero de 2004, describe derivados que contienen un conector alquílico entre el grupo arilo y el hidroxamato como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente EP1525199, publicada el 12 de febrero de 2004, describe hidroxamatos bicíclicos sustituidos con (hetero) arilalquenilo como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente WO04/063146, publicada el 29 de julio de 2004, describe derivados N-hidroxibenzamídicos con actividad antiinflamatoria y antitumoral.

La solicitud de patente WO04/063169, publicada el 29 de julio de 2004, describe hidroxamatos de arilo sustituidos como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente WO04/072047, publicada el 26 de agosto de 2004, describe indoles, benzimidazoles y naphh-imidazoles como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente WO04/082638, publicada el 30 de septiembre de 2004, describe hidroxamatos unidos a sistemas anulares heterocíclicos no aromáticos como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente WO04/092115, publicada el 28 de octubre de 2004, describe hidroxamatos como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente WO05/028447, publicada el 31 de marzo de 2005, describe benzimidazoles como inhibidores de la histona-desacetilasa.

Las solicitudes de patente WO05/030704 y WO05/030705, publicadas el 7 de abril de 2005, describen benzamidas como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente WO05/040101, publicada el 6 de mayo de 2005, describe hidroxamatos conectados a acilurea y conectados a sulfonilurea como inhibidores de la histona-desacetilasa.

La solicitud de patente WO05/040161, también publicada el 6 de mayo de 2005, describe hidroxamatos unidos a biarilo como inhibidores de histona-desacetilasa.

Los compuestos de la presente invención difieren de la técnica anterior... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula (I) , R3O

R1 YNHO N

N (CH2) n N (CH2) m

(I) H

X R2

las formas de tipo N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de este, donde cada n es un número entero con un valor de 0, 1 o 2 y, cuando n es 0, entonces se refiere a un enlace directo; cada m es un número entero con un valor de 1 o 2; cada X es independientemente N o CH; 15 cada Y es independientemente O, S o NR4; donde cada R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-6) (alquilo C1-6) , cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) metilo, fenil (alquilo C1-6) , -C (=O) -CHR5R6 o -S (=O) 2-N (CH3) 2; donde cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, amino, alquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y cuando Y es NR4 y R2 está en la posición 7 del indolilo, entonces R2 y R4 juntos pueden formar el radical bivalente - (CH2) 2- (a-1) , .

25. (CH2) 3- (a-2) ; R1

es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (alquil C1-6) carbonilo o mono- o di (alquil C1

6) aminosulfonilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, alquilo C1-6, ciano, alquenilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, nitro, fenilo, (alquil C16) carbonilo, hidroxicarbonilo, (alquil C1-6) carbonilamino, alquiloxi C1-6, o mono- o di (alquil C1-6) amino;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxiC1-6; y 35 cuando R2 y R3 están en átomos de carbono adyacentes, pueden formar el radical bivalente -O-CH2-O-.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

cada n es un número entero con un valor de 0 o 1; cada R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-6) (alquilo C1-6) , cicloalquilo C3-6 o fenil (alquilo C1-6) ; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, (alquil C1-6) carbonilo o (alquil C16) sulfonilo; y R2 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo C1-6 o alquiloxi C1-6.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2, donde

45 cada n es un número entero con un valor de 1; cada m es un número entero con un valor de 1; cada X es independientemente N; cada Y es independientemente NR4; cada R4 es alquilo C1-6; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o halo; y R3 es hidrógeno.

4. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, 2 y 3, donde dicho compuesto es el compuesto N.o 1a, compuesto N.o 30, compuesto N.o 39 y compuesto N.o 50.

5. Una composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reivindica en las reivindicaciones 1 a N HN NN N H N O HO N H N N N N O N H HO F C2HF3O2; Comuesto 1a C2HF3O2 (1:1) ; Comuesto 30 O H N NN H N HO N N F H NHO O N N H N N N C2HF3O2 (1:1) ; Comuesto 39 Comuesto 50

4. 5

6. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 5, donde los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto como el que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4 están mezclados íntimamente.

7. Un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para emplear como una medicina.

8. El uso de un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas. 15

9. Una combinación de un agente contra el cáncer y un inhibidor de HDAC como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

10. Un proceso para preparar un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza por 20 que a) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II) , donde Q es tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo, denominado en la presente intermedio de fórmula (II-a) , con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, para obtener un ácido hidroxámico de fórmula (I) .

O R3

R1

Y

N

O O

N

N (CH2) n N (CH2) m

H

X

R2

(II-a)

R3

O

R1

CF3COOH

Y

N

HO

N

N (CH2) n N (CH2) mH

X

R2

(I)

b) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II) , donde Q es (alquiloxi C1-2) carbonilo, denominado en la presente intermedio de fórmula (II-c) , con hidroxilamina, en presencia de una base y en un disolvente adecuado, para producir 30 un ácido hidroxámico de fórmula (I) .

11. Un compuesto de formula (II) , las formas de tipo N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de este, donde cada n es un número entero con un valor de 0, 1 o 2 y, cuando n es 0, entonces se refiere a un enlace directo; cada m es un número entero con un valor de 1 o 2; cada X es independientemente N o CH;

cada Y es independientemente O, S o NR4; donde cada R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-6) (alquilo C1-6) , cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) metilo, fenil (alquilo C1-6) , -C (=O) -CHR5R6 o -S (=O) 2-N (CH3) 2; donde cada R5 y R6 es independientemente hidrógeno, amino, alquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y cuando Y es NR4 y R2 está en la posición 7 del indolilo, entonces R2 y R4 juntos pueden formar el radical bivalente - (CH2) 2- (a-1) , o - (CH2) 3- (a-2) ;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (alquil C1-6) carbonilo o mono- o di (alquil C16) aminosulfonilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, alquilo C1-6, ciano, alquenilo C2-6, polihaloalquilo C1-6, nitro, fenilo, (alquil C1

6) carbonilo, hidroxicarbonilo, (alquil C1-6) carbonilamino, alquiloxi C1-6, o mono- o di (alquil C1-6) amino; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquiloxiC1-6; cuando R2 y R3 están en átomos de carbono adyacentes, pueden formar el radical bivalente -O-CH2-O-; y Q es (alquiloxi C1-2) carbonilo, hidroxicarbonilo o tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo.

12. Un proceso para preparar un compuesto como el que se reivindica en la reivindicación 11, que se caracteriza por que a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) , donde Q es hidroxicarbonilo, denominado en la presente compuesto de fórmula (II-b) , con un intermedio de fórmula (III) en presencia de reactivos adecuados tales como el monoclorhidrato de N'- (etilcarbonimidoil) -N, N-dimetil-1, 3-propanodiamina (EDC) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) , para formar un compuesto de fórmula (II-a) , O R3

R1 YN

OO HO

NH2N (CH2) n N (CH2) m

+ X

R2

(III) (II-b)

R3O

R1 Y

N

OOEDC/HOBT N

N (CH2) n N (CH2) mH

X

R2 (II-a)

b) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (VI) con el carboxaldehído de fórmula (V) adecuado, donde t es un número entero con un valor de 0 o 1 y, cuando t es 0, entonces se refiere a un enlace directo, en presencia de un 5 reactivo adecuado, para formar un compuesto de fórmula (II-a) , R3O

R1 YNOO

(CH2) tH

N

N (CH2) n NH +

X O

(VI) (V) R2

R3O

R1 Y

N

OO N

N (CH2) n N (CH2) mH

X

R2 (II-a)

c) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) , donde Q es metil- o etiloxicarbonil (alquilo C1-2) , denominado en la presente compuesto de fórmula (II-c) , con una solución ácida o una solución básica adecuada, para formar un compuesto de fórmula (II-b) , d) se hace reaccionar el éster etílico del ácido carboxílico de fórmula (IV) con el carboxaldehído de fórmula (V) adecuado, en presencia de un reactivo adecuado, para formar un compuesto de fórmula (II-c) , e) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (XIV) con el intermedio de fórmula (XV) adecuado, en presencia de un reactivo adecuado en un disolvente adecuado, para formar un compuesto de fórmula (II-c) , f) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (X) con un intermedio de fórmula (XI) , donde W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo, p. ej., fluoro, cloro, bromo o yodo, o un radical sulfoniloxi tal como 10 metilsulfoniloxi, para formar un compuesto de fórmula (II-c) , o g) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (XII) con un intermedio de fórmula (XIII) , donde W es un grupo 15 saliente adecuado como se ha descrito previamente, para formar un compuesto de fórmula (II-c) .