Derivados heterocíclicos sustituidos útiles como agentes antidiabéticos y anti-obesidad y procedimiento.

Un compuesto que presenta la estructura en la que m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

Q es C o N; A es (CH2) x en la que x es de 1 a 5 o A es (CH2) x1 en la que x1 es de 1 a 5 con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo intercalado en cualquier punto en la cadena, o A es - (CH2) x2-O- (CH2) x3 -en la que x2 es de 0 a 5 y x3 es de 0 a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea diferente de 0; B es un enlace o es (CH2) x4 en la que x4 es de 1 a 5;

X es CH o N;

R1 es H o alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido o ciano; R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido o ciano; R3 se selecciona entre arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiaxilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquilooxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo; Y es CO2R4 en la que R4 es H o alquilo, o un éster de profármarco, o Y es 1-tetrazol con unión de C, un ácido fosfínico de la estructura P (O) (OR4a) R5 en la que R4a es H o un éster de pro-fármaco R5 es alquilo o arilo, o un ácido fosfónico de estructura P (O) (OR4a) 2; (CH2) x, (CH2) x1, (CH2) x2, (CH2) x3, (CH2) x4, (CH2) m, y (CH2) n puede estar sustituido de manera opcional con 1, 2 ó 3 sustituyentes;

que incluyen todos sus estereoisómeros, sus ésteres de pro-fármaco y sus sales aceptables farmacéuticamente.

Derivados heterocíclicos sustituidos útiles como agentes antidiabéticos y anti-obesidad y procedimiento La presente invención se refiere a nuevo derivado heterocíclico sustituido de acuerdo con las reivindicaciones que modula los niveles de glucosa en sangre, los niveles de triglicéridos y los niveles de ácido graso no esterificado (NEFA) , y de este modo resulta particularmente útil en el tratamiento de la diabetes y obesidad, y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes de Tipo 2, así como también hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, obesidad, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas sólo o combinaciones con otro agente anti-diabético y/o agente hipolipidémico y/o otros agentes terapéuticos.

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los derivados heterocíclicos sustituidos que presentan la 10 estructura I

en la que m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; Q es C o N; A es (CH2) x en la que x es de 1 a 5, o A es (CH2) x1 en la que x1 es de 1 a 5 con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo intercalado en cualquier lugar de la cadena, o A es - (CH2) x2-O- (CH2) x3 en la que x2 es de 0 a 5 y x3 es de 0

a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea diferente de 0; B es un enlace o es (CH2) x4 en la que x4 es de 1 a 5; X es CH o N;

En cada uno de X a X6, como se ha definido anteriormente, C puede incluir CH. R1 es H o alquilo;

R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, amino sustituido o ciano; R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se selecionan entre H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino, amino sustituido o ciano; R3 se seleciona entre arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalaquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquiloxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo;

Y es CO2R4 (en al que R4 es H o alquilo, o a éster de profármaco) o Y es un 1-tetrazol con C-unido, un ácido fosfínico de estructura P (O) (OR4a) R5, (en la que R4a es H o éster de profármaco; R5 es alquilo o arilo) o un ácido fosfónico de estructura P (O) (OR4a) 2; (CH2) x, (CH2) x1, (CH2) x2, (CH2) x3, (CH2) x4, (CH2) m, y (CH2) n puede estar sustituido de manera opcional con 1, 2 ó 3 sustituyentes; incluyendo todos sus estereoisómeros, sus ésteres de profármaco y sus sales aceptables farmacéuticamente.

Ejemplos de que se encuentran presentes en los compuestos de la invención incluyen preferentemente Se prefieren los compuestos de fórmula I de la invención que presentan la fórmula IA

en la que X es CH Se prefieren más los compuestos de fórmula I de la invención que presentan la fórmula IB

En los compuestos anteriores, del modo más preferido que R2a, R2b y R2c sean cada uno H; R1 es alquilo, preferentemente CH3; x2 es 1 a 3; R2 es H; m es 0 o (CH2) m es CH2 o CHOH o CH-alquilo, (CH2) n es un enlace o CH2, R3 es arilalquiloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, ariloxiarilalquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, haloariloxicarbonilo, alcoxiariloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, heteroariloxicarbonilo, ariloxiarilcarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, cicloalquilariloxicarbonilo, arilalquilarilcarbonilo, heteroarilheteroarilalquilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, heteroaril-heteroarilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, ariltiocarbonilo, cicloheteroalquilalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, o polihaloalquilariloxicarbonilo, que puede estar opcionalmente sustituido, más preferentemente alcoxiariloxicarbonilo.

Compuestos preferidos de la invención incluyen los siguientes:

Además, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de estructura I son para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes de tipo 2 y enfermedades relacionadas tales como diabetes de tipo I, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, inflamación, síndrome X, complicaciones diabéticas, síndrome de disfunción metabólica, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas en las que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I a un paciente que precisa el tratamiento.

Además, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de estructura I son para su uso en un procedimiento para el tratamiento de lesiones malignas tempranas (tales como carcinoma localizado de mama del conducto arterial y carcinoma lobular localizado de mama) , lesiones pre-malignas (tales como fibroadenoma de mama y neoplasia intraepitelial prostática (PIN) , liposarcomas y varios tumores epiteliales (incluyendo, mama, próstata, colon, ovarios, gástricos y de pulmón) , síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, ulceritis gástrica, y osteoporosis y enfermedades proliferativas tales como soriasis, en las que se administra una cantidad eficaz terapéuticamente de compuesto de fórmula I a un paciente que precisa el tratamiento.

Además, de acuerdo con la presente invención, los compuestos de estructura I son para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo, en el que se administra a un paciente humano que precisa el tratamiento una cantidad eficaz terapéuticamente de una combinación del compuesto I de estructura I y otro agente de tipo anti-diabético y/o agente hipolipidémico, y/o un agente modulador de lípidos y/o agente terapéutico de otro tipo.

En el procedimiento anterior de la invención, se emplea el compuesto de estructura I en una proporción en peso con respecto al agente anti-diabético (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de aproximadamente 0, 01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0, 5:1 a aproximadamente 10:1.

Los trastornos y enfermedades referenciadas de forma colectiva como "Síndrome X" o Síndrome de disfunción metabólica (como se detalla en Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, 727-734 y otras publicaciones) incluyen hiperglucemia y/o síndrome de resistencia a la insulina prediabético y se caracterizan por un estado inicial de resistencia a la insulina que genera hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia impedida a la glucosa, que puede progresar hasta diabetes de tipo II, que se caracteriza por hiperglucemia, que puede progresar hasta complicaciones de tipo diabético.

La expresión "diabetes y enfermedades relacionadas" se refiere a diabetes de tipo II, diabetes de tipo I, tolerancia impedida a la glucosa, obesidad, hiperglucemia, Síndrome X, síndrome de disfunción metabólica, complicaciones diabéticas e hiperinsulinemia.

Los trastornos o enfermedades referidos de forma colectiva como "complicaciones diabéticas" incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía y otras complicaciones conocidas de la diabetes.

La expresión "otros tipos de agentes terapéuticos" según se emplea en el presente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que presenta la estructura en la que m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2;

Q es C o N; A es (CH2) x en la que x es de 1 a 5 o A es (CH2) x1 en la que x1 es de 1 a 5 con un enlace alquenilo o un enlace alquinilo intercalado en cualquier punto en la cadena, o A es - (CH2) x2-O- (CH2) x3 -en la que x2 es de 0 a 5 y x3 es de 0 a 5, con la condición de que al menos uno de x2 y x3 sea diferente de 0; B es un enlace o es (CH2) x4 en la que x4 es de 1 a 5;

X es CH o N;

R1 es H o alquilo; R2 es H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido o ciano; R2a, R2b y R2c pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo, alcoxi, halógeno, amino o amino sustituido o ciano; R3 se selecciona entre arilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, heteroariloxicarbonilamino, heteroaril-heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, heteroariloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, heteroarilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo sustituido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilalquenilo, cicloheteroalquil-heteroarilalquilo; hidroxialquilo, alcoxi, alcoxiariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, arilalquilarilalquilo, ariloxiarilalquilo, haloalcoxiariloxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, arilsulfinilarilcarbonilo, ariltioarilcarbonilo, alcoxicarbonilariloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiaxilalquiloxicarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquiloxicarbonilo, arilalquilsulfonilo, ariltiocarbonilo, arilalquenilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, heteroarilalcoxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, alcoxiarilcarbonilo, ariloxiheteroarilalquilo, heteroarilalquilooxiarilalquilo, arilarilalquilo, arilalquenilarilalquilo, arilalcoxiarilalquilo, arilcarbonilarilalquilo, alquilariloxiarilalquilo, arilalcoxicarbonilheteroarilalquilo, heteroarilarilalquilo, arilcarbonilheteroarilalquilo, heteroariloxiarilalquilo, arilalquenilheteroarilalquilo, arilaminoarilalquilo, aminocarbonilarilarilalquilo; Y es CO2R4 en la que R4 es H o alquilo, o un éster de profármarco, o Y es 1-tetrazol con unión de C, un ácido fosfínico de la estructura P (O) (OR4a) R5 en la que R4a es H o un éster de pro-fármaco R5 es alquilo o arilo, o un ácido fosfónico de estructura P (O) (OR4a) 2; (CH2) x, (CH2) x1, (CH2) x2, (CH2) x3, (CH2) x4, (CH2) m, y (CH2) n puede estar sustituido de manera opcional con 1, 2 ó 3 sustituyentes;

que incluyen todos sus estereoisómeros, sus ésteres de pro-fármaco y sus sales aceptables farmacéuticamente.

2. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que X es CH.

3. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que A es - (CH2) x2-O-.

4. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que Q es C.

5, El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que B es un enlace.

6. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que R3 es arilalquiloxicarbonilo, arilheteroarilalquilo, ariloxiarilalquilo, arilalquilo, ariloxicarbonilo, haloariloxicarbonilo, alcoxiariloxicarbonilo, alquilariloxicarbonilo, ariloxiariloxicarbonilo, heteroariloxiarilalquilo, heteroariloxicarbonilo, ariloxiarilcarbonilo, arilalqueniloxicarbonilo, cicloalquilariloxicarbonilo, arilalquilarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilalquilo, cicloalquiloxiariloxicarbonilo, heteroarilheteroarilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, alcoxiarilalquilo, ariltiocarbonilo, cicloheteroalquilalquiloxicarbonilo, cicloheteroalquiloxicarbonilo, o polihaloalquilariloxicarbonilo, que puede estar sustituido de manera opcional.

7. El compuesto definido en la reivindicación 1 que presenta la estructura

8. El compuesto definido en la reivindicación 1, que presenta la estructura

9. El compuesto definido en la reivindicación 8 en el que R2a, R2b y R2c son cada uno H; R1 es alquilo, x2 es de 1 a 3; R2 es H; m es 0 o (CH2) m es CH2 o CHOH o CH-alquilo, X es CH, (CH2) n es un enlace o CH2 y R3 es alcoxiariloxicarbonilo.

10. El compuesto definido en la reivindicación 9 donde R1 es CH3 y R3 es metiloxifeniloxicarbonilo. 11 El compuesto definido en la reivindicación 1 que presenta la estructura 12. El compuesto definido en la reivindicación 1 que presenta la estructura 14. El uso del compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes, diabetes de tipo 2 y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en sangre de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, inflamación, Síndrome X, complicaciones diabéticas, síndrome de disfunción metabólica, aterosclerosis y enfermedades relacionadas.

15. El uso del compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de lesiones malignas tempranas, carcinoma localizado de mama del conducto arterial, carcinoma lobular localizado de mama, lesiones pre-malignas, fibroadenoma de mama, neoplasia intraepitelial prostática (PIN) , liposarcomas y varios tumores epiteliales (incluyendo, mama, próstata, colon, ovarios, gástricos y de pulmón) , síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, ulceritis gástrica, y osteoporosis y enfermedades proliferativas tales como soriasis.

16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un agente de disminución de lípidos, un agente modulador de lípidos, un agente anti-diabético, un agente 20 anti-obesidad, un agente hipertensor, un inhibidor de la agregación plaquetaria y/o un agente anti-osteoporosis.

17. La combinación definido en la reivindicación 16, en la que el agente anti-diabético es 1, 2, 3 o más de biguanidas, sulfonil ureas, un inhibidor de glucosidasa, un agonita de PPAR-y, un agonista dual de PPARa/y, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor aP2, un agente de sensibilización de insulina, un péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) , insulina y/o meglitinida, el agente anti-obesidad es agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de re-captación de serotonina (y dopamina) , un agonista de receptor tiroideo, un inhibidor de aP2, un agonista de receptor-1 cannabinoide y/o un agente anoréxico, el agente de disminución de lípidos es un inhibidor MTP, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno, un derivado de ácido fíbrico, un agente de elevación de la actividad del receptor LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, un agonista de receptor farnesoide (FXR) , un agonista de receptor X de hígado (LXR) , un inhibidor de CETP o un inhibidor de ACAT, el agente antihipertensor es un inhibidor de ACE, un antagonista de receptor de angiotensina II, un inhibidor NEP/ACE, un agente de bloqueo del conducto de calcio y/o un agente de bloqueo 1-adrenérgico.

18, La combinación definido en la reivindicación 17 en la que el agente anti-diabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, rosiglitazona, balaglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AZ-242, AC2993, LY315902, P32/98 y/o NVP-DPP- 728A, el agente anti-obesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, rimonabant (SR-141716) y/o mazindol, el agente de disminución de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, visastatina, rosuvastatina, pitavastatina, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, avasimibe, ezetimibe, TS962, MD-700, cholestagel, niacina y/o LY295427, el agente hipertensor es un inhibidor ACE que es captoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, quinaprilo, benazeprilo, fentiaprilo, ramiprilo o moexiprilo; el inhibidor de NEP/ACE que es omapatrilat, ácido [S[ (R*, R*) ]-hexahidro-6-