Un procedimiento de purificación de moxidectina por cristalización.
Un procedimiento de purificación de moxidectina, comprendiendo dicho procedimiento:
a) combinar moxidectina con un primer disolvente para producir una solución de moxidectina,
b) concentrar dicha solución a una temperatura igual o inferior a 50°C, y posteriormente enfriar latemperatura de dicha solución de moxidectina hasta un temperatura e 5 n el intervalo comprendido entre 40° y30°C;
c) combinar un segundo disolvente con dicha solución de moxidectina; y, posteriormente
d) agitar la solución de moxidectina al tiempo que se reduce la temperatura hasta el intervalo comprendidoentre 30° y 10°C, para generar cristales de moxidectina a partir de dicha solución;
e) filtrar dichos cristales a partir de dicha solución de moxidectina; y
f) secar dichos cristales;
en el que dicho primer disolvente está seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, metilciclohexano,hexano, alcohol bencílico, tolueno, heptano y mezclas de los mismos; y
en el que dicho segundo disolvente es un disolvente orgánico no polar.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04254592.
Solicitante: WYETH LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: FIVE GIRALDA FARMS MADISON, NJ 07940 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: Sorokin,Isidoro Hector, Di Raimonda,Paola, Chou,Chin-Liang.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/02 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › que contienen ciclos con uno o varios átomos de oxígeno o de azufre como únicos heteroátomos del ciclo.
- A01N63/02
- A61K31/365 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Lactonas.
- A61P33/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antiparasitarios.
- A61P33/10 A61P […] › A61P 33/00 Agentes antiparasitarios. › Antihelmínticos.
- A61P33/14 A61P 33/00 […] › Ectoparasiticidas, p. ej. escabicidas.
- C07D307/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo.
- C07D311/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos.
- C07D313/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo.
- C07D313/06 C07D […] › C07D 313/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocílicos.
- C07D493/10 C07D […] › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas espiro-condensados.
- C07D493/14 C07D 493/00 […] › Sistemas orto-condensados.
- C07D493/22 C07D 493/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
- C07H17/08 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 17/00 Compuestos que contienen radicales heterocíclicos unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Heterociclos que contienen ocho o más miembros cíclicos, p. ej. eritromicinas.
PDF original: ES-2387390_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Un procedimiento de purificación de moxidectina por cristalización
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a la purificación de compuestos químicos con propiedades farmacológicas y usos veterinarios. Más concretamente, la invención se refiere a procedimientos novedosos de purificación de moxidectina, y a la moxidectina obtenida de esta manera.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a la purificación del compuesto antihelmíntico conocido como moxidectina. El nombre químico de la moxidectina es [6R, 23E, 25S (S) ]-5-O-desmetil-28-desoxi-25- (1, 3-dimetil-1-butenil) -6, 28epoxi-23- (metoxiimino) milbemicina B. La composición de lmoxidectina y diversos usos de la misma se describen en la patente de EE.UU. 4.916.154, Asato, y col., y en 4.900.753, Sutherland, y col. Las características morfológicas, los compuestos y los procedimientos de producción de la moxidectina se desvelan adicionalmente en la patente de EE.UU. N° 5.106.994, y en su correspondiente europea expedida, EP 170.006. En la patente de EE.UU. Nº 4.988.824 se desvela otro procedimiento utilizado para purificar moxidectina.
La moxidectina resulta útil como antiparasitario en la prevención, el tratamiento o el control de las infecciones por helmintos, ectoparásitos, insectos, ácaros y nemátodos e infestaciones en animales de sangre caliente, así como en los cultivos agrícolas. Es especialmente útil para que los criadores de ganado bovino y ovino controlen tales parásitos como las garrapatas y los gusanos. La moxidectina puede administrarse al ganado y a otros animales de varias maneras, que incluyen, como tópico o solución oral, como inyección subcutánea, o por vía oral en forma de pastilla o comprimido.
Dos procedimientos actualmente utilizados para purificar moxidectina se describen como ejemplos 17 y 19 de la patente de EE.UU. N° 4.988.824. Los procedimientos de los ejemplos 17 y 19 producen unos niveles de pureza del 89% y del 71%, respectivamente. Otro procedimiento actualmente conocido y utilizado para purificar moxidectina implica las siguientes etapas: disolver moxidectina en metilciclohexano, (MCH) , y añadir agua a la solución de moxidectina/MCH que da como resultado la precipitación de la moxidectina durante un período prolongado de tiempo. El procedimiento da como resultado un producto con un 90-92% de pureza, pero puede tardar días en completarse. Los procedimientos actuales tienen un alto costo, requieren mucho tiempo y dan como resultado un producto final con un nivel de pureza que no es lo suficientemente alto para muchas aplicaciones.
Un mayor nivel de pureza permitiría además formulaciones adecuadas de preparaciones farmacéuticas para usos animales y humanos. Para el experto en la técnica también resultaría útil un procedimiento que permitiera convertir la moxidectina amoría en moxidectina cristalina con una mayor pureza.
Otros procedimientos de moxidectina actualmente disponibles para el experto en la técnica pueden lograr un mayor nivel de pureza, pero por lo general utilizarán disolventes más peligrosos tales como cloroformo y diclorometano. También pueden implicar procedimientos más complicados tales como las etapas de cromatografía normal y de fase inversa (medios con sílice) .
Por lo tanto, lo que se necesita en la técnica es un nuevo procedimiento para purificar moxidectina que sea rentable, que requiera menos tiempo, y que produzca un producto final con un nivel de pureza mayor que el actualmente disponible. También se necesita moxidectina con un nivel de pureza mayor que el disponible de otra manera en la técnica que sea segura para su uso en una amplia variedad de aplicaciones farmacéuticas, que incluyen aquellas para usos animales e incluso humanos. La presente invención pretende abordar por lo menos uno de los problemas de los procedimientos de la técnica anterior.
Sumario de la invención
En una forma de realización de la invención se proporciona un procedimiento para purificar moxidectina que comprende combinar moxidectina con un primer disolvente, que está seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, metilciclohexano, hexano, alcohol bencílico, tolueno, heptano y mezclas de los mismos, para producir una solución de moxidectina. A continuación, se concentra la solución a una temperatura igual o inferior a aproximadamente 50°C, y posteriormente la temperatura de la solución de moxidectina se enfría hasta una temperatura en el intervalo comprendido aproximadamente entre 40°C y 30°C. Un segundo disolvente, que es un disolvente orgánico no polar, se combina con la solución de moxidectina; y, posteriormente, la solución de moxidectina se agita al tiempo que se reduce la temperatura hasta el intervalo comprendido aproximadamente entre 30°C y 10°C, para generar cristales de moxidectina a parir de la solución. A continuación, se purifican los cristales de la solución de moxidectina, por ejemplo, se filtran y se secan.
En una forma de realización adicional, el procedimiento para purificar moxidectina sólida implica disolver moxidectina sólida en metilciclohexano, (MCH) , lo que da como resultado una solución de moxidectina/MCH. A continuación, la solución de moxidectina/MCH se concentra a una temperatura del recipiente de aproximadamente 45°C a 50°C al vacío. Se añade n-heptano a la solución de moxidectina/MCH, en una relación MCH:n-heptano de aproximadamente 1:4, bajo agitación. A continuación, se deja madurar la solución resultante durante aproximadamente 4 a 5 horas a aproximadamente 30°C, y posteriormente se deja madurar la solución adicionalmente a una temperatura de aproximadamente 10°C durante aproximadamente 2 a 3 horas para generar cristales de moxidectina. La moxidectina cristalina resultante obtenida de esta manera se filtra y se seca al vacío.
La invención también proporciona un procedimiento para generar cristales de moxidectina a partir de moxidectina amoría. De acuerdo con esta forma de realización, primero se añade la moxidectina amoría a un primer disolvente, que está seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, hexano, alcohol bencílico, tolueno, heptanos y mezclas de los mismos, para producir una solución de moxidectina. A continuación, utilizando preferentemente la destilación, se hace que el porcentaje en peso de moxidectina dentro de la solución se encuentre en el intervalo comprendido aproximadamente entre el 40-44% a una temperatura en el intervalo comprendido aproximadamente entre 45-50°C para la solución. A continuación, se enfría la solución y se añade a la solución de moxidectina un segundo disolvente, que está seleccionado del grupo que consiste en hexano, heptano, tolueno, isooctano y mezclas de los mismos, a una temperatura en el intervalo comprendido aproximadamente entre 30-35°C para la solución. A continuación, se reduce la temperatura de la solución hasta aproximadamente 10°C durante un período de aproximadamente 2 a 8 horas, al tiempo que se agita la solución de manera que la agitación aumente durante el periodo de tiempo anteriormente indicado para lograr la cristalización de la moxidectina. A continuación, los cristales de moxidectina se secan y se recuperan.
El procedimiento de la invención proporciona cristales de moxidectina purificados de acuerdo con las diversas formas de realización descritas en el presente documento que tienen aproximadamente un 94-96% de pureza, o más. En un aspecto el procedimiento de la invención proporciona cristales de moxidectina que tienen por lo menos aproximadamente un 94% de pureza. En un aspecto adicional los cristales tienen por lo menos aproximadamente un 96% de pureza. Preferentemente, los cristales de moxidectina están prácticamente libres de disolvente y son adecuados para una amplia gama de aplicaciones farmacéuticas, que incluyen las de los ámbitos veterinario y humano.
Estos y otros objetos de la invención se pondrán de manifiesto a partir de la descripción detallada de la invención proporcionada a continuación en la presente memoria.
Descripción detallada de la invención
La moxidectina en su forma cristalina puede ser convenientemente incorporada en muchas formulaciones farmacéuticas veterinarias. Estas formulaciones veterinarias son útiles como antihelmínticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas y nematicidas, - para prevenir y controlar enfermedades en los animales de sangre caliente, tales como aves de corral, ganado vacuno, ovejas, cerdos, conejos, caballos, perros, gatos y... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento de purificación de moxidectina, comprendiendo dicho procedimiento:
a) combinar moxidectina con un primer disolvente para producir una solución de moxidectina, b) concentrar dicha solución a una temperatura igual o inferior a 50°C, y posteriormente enfriar la temperatura de dicha solución de moxidectina hasta un temperatura en el intervalo comprendido entre 40° y 30°C; c) combinar un segundo disolvente con dicha solución de moxidectina; y, posteriormente d) agitar la solución de moxidectina al tiempo que se reduce la temperatura hasta el intervalo comprendido entre 30° y 10°C, para generar cristales de moxidectina a partir de dicha solución; e) filtrar dichos cristales a partir de dicha solución de moxidectina; y f) secar dichos cristales;
en el que dicho primer disolvente está seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, metilciclohexano, hexano, alcohol bencílico, tolueno, heptano y mezclas de los mismos; y
en el que dicho segundo disolvente es un disolvente orgánico no polar.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que dicho primer disolvente es metilciclohexano (MCH) .
3. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que dichos cristales secados tienen una pureza de por lo menos el 94%.
4.
9. 96%.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que dicho segundo disolvente está seleccionado del grupo que consiste en hexano, heptano, tolueno, isooctano y mezclas de los mismos.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5 en el que dicho segundo disolvente es n-hexano o n-heptano.
7.
4. 50%.
8.
4. 44%.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que dicho segundo disolvente se añade en un intervalo de relaciones en peso entre 2:1 y 6:1 con respecto a dicho primer disolvente.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que dicho segundo disolvente se añade bajo agitación.
11.
5. 70 rpm.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que en la etapa (d) dicha temperatura se reduce hasta el intervalo comprendido entre 25° y 10°C.
13. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que en la etapa (d) dicha temperatura se reduce durante un período de tiempo de 2 a 12 horas.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13 en el que dicha temperatura se reduce gradualmente durante dicho periodo de tiempo.
15. Un procedimiento según la reivindicación 6 en el que dicho disolvente orgánico no polar es n-heptano y dicho primer disolvente es MCH, y en el que adicionalmente dicho n-heptano se añade a dicha solución de moxidectina/MCH en una relación n-heptano:MCH de aproximadamente 3:1.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1 en el que el disolvente orgánico no polar es n-hexano y dicho primer disolvente es MCH, y en el que adicionalmente dicho n-hexano se añade a dicha solución de moxidectina/MCH en una relación n-hexano:MCH de aproximadamente 3:1.
17. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en el que en la etapa (b) dicha solución se concentra al vacío.
18. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en el que en la etapa (b) dicha solución se concentra a una temperatura en el intervalo comprendido entre 40° y 50°C.
19. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en el que la etapa (b) dicha solución se concentra a una temperatura en el intervalo comprendido entre 45° y 50°C.
20. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en el que en la etapa (a) dicha moxidectina es moxidectina amoría.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20 en el que dicha moxidectina se obtiene a partir de una reacción química de desbloqueo.
22. Un procedimiento según la reivindicación 21 en el que dicha reacción química es una reacción de hidrólisis alcalina.
23.
9. 92%.
24. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en el que dicha moxidectina se combina con dicho primer disolvente en una relación en peso de 1:1 a 1:2.
25. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en el que la pureza de la moxidectina se aumenta en un 2 a un 5%.
26. Un procedimiento para purificar moxidectina sólida según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
a) disolver moxidectina sólida en metilciclohexano, (MCH) , que da como resultado una solución de moxidectina/MCH; b) concentrar dicha solución de moxidectina/MCH a una temperatura del recipiente de 45° a 50°C al vacío; c) añadir n-heptano a la solución de moxidectina/MCH, en una relación n-heptano:MCH de aproximadamente 4:1, bajo agitación; d) dejar madurar la solución resultante durante 4 a 5 horas a aproximadamente 30°C; e) dejar madurar dicha solución a una temperatura de aproximadamente 10°C durante 2 a 3 horas para generar cristales de moxidectina; y f) filtrar y secar dicha moxidectina cristalina al vacío.
27. Un procedimiento según la reivindicación 26 en el que dicha moxidectina cristalina tiene por lo menos un 94% de pureza.
28.
9. 96% de pureza.
29. Un procedimiento para generar cristales de moxidectina a partir de moxidectina amoría, que comprende:
a) añadir moxidectina amoría a un primer disolvente para producir una solución de moxidectina; y, posteriormente, b) hacer que el porcentaje en peso de moxidectina dentro de dicha solución se encuentre en el intervalo comprendido entre e.
4. 44%, a una temperatura en el intervalo comprendido entr.
45. 50°C para dicha solución; c) enfriar dicha solución y añadir un segundo disolvente a dicha solución de moxidectina a una temperatura en el intervalo comprendido entr.
30. 35°C para dicha solución; d) reducir la temperatura de dicha solución hasta aproximadamente 10°C durante un período de 2 a 8 horas, al tiempo que se agita dicha solución de manera que dicha agitación aumente durante dicho período para lograr la cristalización de dicha moxidectina, y e) secar dichos cristales de moxidectina;
en el que dicho primer disolvente está seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, hexano, alcohol bencílico, tolueno, heptanos y mezclas de los mismos, y
en el que dicho segundo disolvente está seleccionado del grupo que consiste en hexano, heptano, tolueno, isooctano y mezclas de los mismos.
30. Un procedimiento según la reivindicación 29 en el que dichos cristales de moxidectina son por lo menos un 2-5% más puros que dicha moxidectina amoría.
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