POLIÉTERES CÍCLICOS PARA EL TRATAMIENTO Y/O LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS RELACIONADAS CON TAU Y BETA-AMILOIDE.

Poliéteres cíclicos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y {be}-amiloide.

La presente invención se refiere a una familia de poliéteres cíclicos de fórmula general (I) para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y {be}-amiloide y a un procedimiento de síntesis de dichos compuestos de fórmula general (I).

Poliéteres cíclicos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y β-amiloide.

La presente invención se refiere a un nuevo grupo de compuestos con estructura de polieter tetracíclico para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas. Estos compuesto son capaces de disminuir simultáneamente la producción del péptido beta-amiloide y la fosforilación de la proteína tau, por consiguiente capaces de prevenir la acumulación de beta-amiloide y la formación de placas neurofibrilares en el cerebro y tienen utilidad en enfermedades relacionadas con la patología tau, beta-amiloidea y/o proteína precursora de beta-amiloide, síndrome de Down, y otras condiciones patológicas asociadas a la producción de péptido beta-amiloide y/o cualquier condición o patología asociada a la proteína tau (en adelante tauopatía) .

Estado de la técnica anterior

Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades crónicas progresivas más desconcertantes y devastadoras en el mundo industrializado. Entre ellas, la enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa de carácter progresivo, de origen todavía desconocido, y frente a la que no se puede, actualmente, ofrecer ningún tratamiento capaz de curarla o prevenirla. Afecta al 5-7% de las personas de más de sesenta y cinco años y es la causa de invalidez, dependencia y mortalidad más frecuente entre las personas de edad avanzada. Según los datos disponibles en la Fundación Alzheimer España (http://www.fundacionalzheimeresp.org) cerca de 700.000 personas están afectadas en España y se manifiestan más de 100.000 nuevos enfermos al año, lo que representa que más de dos millones de españoles y sus familiares, hoy en día, ven su vida trastornada por la enfermedad. Según las últimas estimaciones, 8 millones de europeos están afectados por la enfermedad de Alzheimer y además teniendo en cuenta el envejecimiento de la población se prevé que el número de enfermos se duplique en 2020 y triplique en 2050.

A nivel neuropatológico la EA se caracteriza por dos estructuras anormales que se acumulan en el cerebro: depósitos amiloides y placas neurofibrilares. Los depósitos amiloides son estructuras extracelulares formadas por β-amiloide, (βA, concretamente βA40 y βA42) , péptidos generados por la ruptura proteolítica de la proteína precursora de β-amiloide (APP) . Las marañas neurofibrilares, en contraste, son filamentos intracelulares formados por la polimeración de tau, que normalmente funciona como proteína asociada a los microtubulos en los axones neuronales. Aunque hoy en día, existe considerable debate acerca de si las fibras de βA y los filamentos de tau poseen toxicidad intrínseca o simplemente son resultado de otros procesos neurodegenerativos, numerosas evidencias confirman el papel de tau y βA en la neurodegeneración. A pesar de las investigaciones iniciales encaminadas a dilucidar el papel individual de tau y βA en la EA, los últimos estudios indican que la patología amiloidea puede empeorar la patología tau y que no necesariamente los tratamientos que mejoran la patología amiloidea mejoran también la patología tau, de ahí la necesidad de disponer de terapias para la enfermedad de alzheimer que modifiquen la patología tau y βA de manera simultánea. La proteína precursora de beta-amiloide (APP) es una proteína transmembrana ampliamente conocida por su papel en la enfermedad de Alzheimer. En los cerebros de pacientes con EA las placas amiloides conteniendo agregados de betaamiloide aparecen en regiones cerebrales específicas, desencadenando una respuesta inflamatoria, muerte neuronal y deterioro cognitivo progresivo. Uno de los mecanismos por los cuales el péptido beta-amiloide se genera a partir de APP es la ruptura de APP en una posición extracelular (sitio beta) seguido por una ruptura inusual dentro del segmento transmembrana de APP (sitio gamma) , generando un fragmento de APP que contiene 39-43 aminoácidos. Varias mutaciones en la proteína APP han sido correlacionadas con la EA debido al incremento o alteración en la transformación de APP en beta-amiloide, en particular la transformación de APP a cantidades grandes de la forma larga de beta-amiloide (es decir beta-amiloide 40 y beta-amiloide 42) . El péptido β-amiloide ha sido implicado ademas en defectos neuropatológicos en individuos con el síndrome de Down. Por ejemplo, prácticamente todos los individuos con síndrome de Down, que poseen una copia extra del cromosoma 21 muestran alteraciones neuropatológicas similares a las observadas en la enfermedad de alzheimer si sobreviven más allá de los 40 años y esto parece ser debido a una producción excesiva de β-amiloide, la cual está codificada por el gen de APP localizado en el cromosoma 21. La fosforilación proteica aberrante se ha demostrado que está íntimamente asociada a la agregación patológica de la proteína asociada a microtubulos tau. Las enfermedades relacionadas con alteraciones en la hiperfosforilación de la proteína tau comprenden actualmente unas 22 patologías que incluyen entre otras la enfermedad de alzheimer, la demencia del lóbulo frontal (también llamada neurodegeneración frontotemporal) , degeneración corticobasal, enfermedad de Pick y la enfermedad de Parkinson con demencia.

Desde hace relativamente poco tiempo se está investigando la riqueza del fondo marino como fuente de recursos bioquímicos de gran utilidad en el campo de la investigación sanitaria, por ejemplo fármacos con actividad antitumoral ya en fase clínica. A continuación, y como resultado de estas líneas de investigación, se enumeran algunos de los avances en relación al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas:

- Estudios realizados en modelos animales han demostrado que el compuesto NP-61 (modulador de β-Amiloide) es capaz de revertir el déficit cognitivo, aliviando sus limitaciones, y detener la formación de placas amiloideas en el cerebro de ratones transgénicos tras tres meses de tratamiento oral. (Instituto de Química Médica del CSIC y Neuropharma. España) .

- Estudios realizados con moléculas de origen marino muestran una potente acción neuroprotectora en modelos celulares frente a los efectos de la toxina 6 hidroxidopamina y el β-Amiloide. (Instituto de Química Médica del CSIC y Neuropharma. España) .

- La introducción del br y ostanin, fármaco de origen marino, previa a un proceso de aprendizaje provoca una mejora considerable de la memoria, favoreciendo el almacenamiento de las proteínas responsables de la memoria y protegiendo a su vez a las neuras frente a la degeneración. (Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute y Marine Biological Laborator y . EE.UU.) .

Dentro de los compuestos relacionados con este grupo de sustancias se encuentra un grupo de compuestos sintéticos con estructura de éter tetracíclico relacionados con toxinas marinas del grupo de las ciguatoxinas. En cuanto al mecanismo de acción de estos compuestos hasta el momento se desconoce con exactitud su actividad biológica si bien pueden actuar en canales de sodio y canales de potasio dependientes de voltaje (VGSC y VGPC) .

A pesar de las investigaciones iniciales encaminadas a dilucidar el papel individual de las proteínas tau y βAen la enfermedad de Alzheimer, los estudios recientes indican que la patología amiloidea puede empeorar la patología tau (Gotz et al., 2001) y que no necesariamente los tratamientos que mejoran la patología amiloide mejoran también la patología Tau (Oddo et al., 2005) , de ahí la necesidad de utilizar terapias y/o tratamientos para la enfermedad de Alzheimer que modifiquen la patología tau y amiloidea de manera simultánea. La interrelación entre ambas patologías en enfermedades neurodegenerativas parece ser debida a varias causas. Así, evidencias recientes indican que los depósitos amiloides pueden afectar a distintas vías moleculares y celulares que facilitan la fosforilación de tau y su posterior agregación. Además los depósitos amiloides pueden activar determinadas quinasas específicas que aumentan la hiperfosforilación de la proteína tau y la formación de las marañas neurofibrilares. Se sabe que son fundamentalmente dos las quinasas implicadas en la fosforilación patogénica de tau, la quinasa glucógeno sintasa 3β (GSK-3β) y la quinasa dependiente de ciclina-5 (CDK5) . Las dos quinasas fosforilan distintos residuos de tau.

Según directrices recientes del European Alzheimer Disease Consortium...

1. Compuesto de fórmula general (I) :.

donde: R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 o hidrógeno, R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C10 y alquenilo C1-C10,

R4 es alquilo C1-C6,

Z e Y pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma independiente seleccionados entre alquilo C1-C3 o son grupos -CH2 unidos entre sí por un enlace simple formando un nuevo anillo E, X se selecciona entre -CH2-, -NH-o los heteroátomos O, o S, P se selecciona entre hidrógeno o (R6R7R8) Si, donde R6, R7 yR8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan

independientemente entre alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, fenilo y bencilo; y sus solvatos y profármacos del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es alquilo C1-C6, siendo seleccionado entre -CH3, -CH2-CH3, -CH2OH y-CH2-CH3OH.

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R1 se selecciona entre -CH3 y -CH2OH.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a3, donde R2 es H.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a4, donde R3 es alquenilo C1-C10 seleccionado entre

6. Compuesto según la reivindicación 5, donde R3 se selecciona entre:

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a6, donde P es H.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a7, donde Z e Y son un grupo -CH2 que están unidos entre sí por un enlace simple formando un nuevo anillo E.

9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:

10. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones1a9 para su uso como medicamento.

11. Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 9, o sus solvatos o profármaco del mismo, y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 que comprende además otro principio activo.

13. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende una reacción de acoplamiento a partir de un compuesto de fórmula general (IV) en presencia de un catalizador de acoplamiento, una base y un reactivo de acoplamiento de fórmula general (V) :

donde; R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 o hidrógeno, R4 es alquilo C1-C6, Z e Y pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma independiente seleccionados entre alquilo C1-C3 o son

grupos -CH2 unidos entre sí por un enlace simple formando un nuevo anillo E, X se selecciona entre -CH2-, -NH-o los heteroátomos O, o S,

P se selecciona entre hidrógeno o (R6R7R8) Si, donde R6, R7 yR8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, fenilo y bencilo; y Hal es halógeno. y sus solvatos y profármacos del mismo;

donde M se selecciona entre hidrógeno, MgX, ZnX, Si (R1) 3, Sn (R1) 3, B (OR1) 2, R1 se selecciona entre alquilo C1-C6, e hidrógeno, X es halógeno y R5 es alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C10.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, donde la reacción de acoplamiento se selecciona del grupo formado por reacción de Heck, reacción de Stille, reacción de Suzuki, reacción de Negishi, reacción de Kumada o reacción de Hiyama.

15. Procedimiento según la reivindicación 13, donde la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio seleccionado entre Pd (OAc) 2, PdCl2 o Pd (PPh3) 4, preferiblemente se adicionan además sales que se seleccionan entre las combinaciones cloruro de cobre y cloruro de litio, trifenilfosfina y cloruro de litio.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, donde el compuesto de fórmula general (IV) se obtiene por hidrogenólisis de un compuesto de fórmula general (III)

donde; R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 o hidrógeno, R4 es alquilo C1-C6, Z e Y pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma independiente seleccionados entre alquilo C1-C3 o son

grupos -CH2 unidos entre sí por un enlace simple formando un nuevo anillo E, X se selecciona entre -CH2-, -NH-o los heteroátomos O, o S, P se selecciona entre hidrógeno o (R6R7R8) Si, donde R6, R7 yR8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan

independientemente entre alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, fenilo y bencilo; y Hal es halógeno.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, donde la hidrogenólisis tiene lugar en presencia de un hidruro metálico u organometálico y un catalizador de paladio, preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un hidruro de estaño y Pd (PPh3) 4.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, donde el compuesto de fórmula general (III) se obtiene a partir de un compuesto de fórmula general (II)

donde; R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 o hidrógeno, Z e Y pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma independiente seleccionados entre alquilo C1-C3 o son

grupos -CH2 unidos entre sí por un enlace simple formando un nuevo anillo E, y X se selecciona entre -CH2-, -NH-o los heteroátomos O, o S, que comprende las siguientes etapas:

a. desprotección del acetónido en medio ácido,

b. protección selectiva del grupo alcohol en posición primaria,

c. oxidación a cetona,

d. reacción en medio básico para capturar el enolato y tratamiento del enolato con diacetato de paladio y un bromuro de alquilmagnesio de fórmula RxMgBr,

e. desprotección del alcohol primario;

f. oxidación del alcohol primario a aldehído,

g. condensación con tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina y trietilamina,

h. protección del alcohol primario.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, donde a) se lleva a cabo con ácidos seleccionados del grupo formado por, clorhídrico, sulfúrico o camforsulfónico, en medio alcohólico.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, donde las condiciones de oxidación del paso c) se seleccionan del grupo formado por per-rutenato de tetrapropilamonio y óxido de N-metilmorfolina, cloruro de oxalilo y trietilamina, o oxidantes de cromo y se selecciona entre clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde las condiciones de oxidación del paso f) se seleccionan del grupo formado por per-rutenato de tetrapropilamonio y óxido de N-metilmorfolina, cloruro de oxalilo y trietilamina, el complejo trióxido de azufre-piridina y trietilamina o oxidantes de cromo y se selecciona entre clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, donde Z e Y son grupos CH2 unidos entre sí por un enlace simple formando un nuevo anillo, preferiblemente ese anillo es de siete miembros.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, donde el compuesto de fórmula general (II) se obtiene partiendo de un compuesto de fórmula general (VI)

donde;

P se selecciona entre hidrógeno o (R6R7R8) Si, donde R6, R7 yR8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, fenilo y bencilo; R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 o hidrógeno, y X se selecciona entre -CH2-, -NH-o los heteroátomos O, o S,

que comprende las siguientes etapas:

a. una reducción del grupo éster de un compuesto de fórmula general (VI) a aldehído y reacción de Wittig,

b. desprotección y alilación del alcohol primario resultante,

c. metátesis en presencia de un catalizador organometálico,

d. reducción de la instauración.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, donde las reducciones de las etapas a) y d) se llevan a cabo con hidruro de diisobutilalumnio. e hidrógeno en presencia de un catalizador metálico respectivamente.

25. Uso del compuesto de fórmula (I) :

donde: R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 o hidrógeno, R3 se selecciona entre H, alquilo C1C-C10 y alquenilo C1-C10, R4 es alquilo C1-C6,

Z e Y pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma independiente seleccionados entre alquilo C1-C3 o son grupos -CH2 unidos entre sí por un enlace simple formando un nuevo anillo E,

X se selecciona entre -CH2-, -NH-o los heteroátomos O, o S,

P se selecciona entre hidrógeno o (R6R77R8) Si, donde R6, R7 yR8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, fenilo y bencilo;

y sus solvatos y profármacos del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno cognitivo, neurodegenerativo o neuronal.

26. Uso según la reivindicación 25 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el incremento de β-amiloide y/o hiperfosforilación de tau, respecto de un control.

27. Uso según la reivindicación 25 donde la patología relacionada con el incremento de β-amiloide, respecto de un control, se selecciona de la lista que comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada con proteínas priónicas y enfermedad de Creutzfeldt Jacobs.

28. Uso según la reivindicación 25 donde la patología relacionada con hiperfosforilación de tau, respecto de un control, se selecciona de la lista que comprende: demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick.

29. Uso según la reivindicación 25 donde la patología relacionada con el incremento de β-amiloide e hiperfosforilación de tau, respecto de un control, se selecciona de la lista que comprende: Alzheimer, trastornos o déficits cognitivos moderados, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos, degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de Gerstmann-Straussler-Scheinker.

30. Uso según la reivindicación 29 donde la patología relacionada con el incremento de β-amiloide e hiperfosforilación de tau, respecto de un control, es Alzheimer.