Un compuesto de la fórmula general I: **Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o es cicloalquilo C3-C12, -(CH2)n-O-alquilo C1-C6, -C(O)R' en el que R' es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o NR2; R2 es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;

R3 es hidrógeno, OR, NR2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, C(O)NR2, alquilo C1-C6 sustituido por halógeno, o -C(O)R' en el que R' es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o NR2;

en los que los restos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones de R2 y R3 puede estar sin sustituir o sustituidos por halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, S(O)- alquilo C1-C6, -C(O)R' en el que R' es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o NR2;

R es hidrógeno o alquilo C1-C6;

n es el número 0, 1 ó 2;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de tiazolo[4, 5-c]piridina como antagonistas de receptor MGLU5

Esta invención se refiere a derivados heterocíclicos de la fórmula general I

R2

(I)

en la que R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno o es cicloalquilo, - (CH2) n-O-alquilo inferior, -C (O) R' en el que R' es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2; 10 R2 es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones;

R3 es hidrógeno, OR, NR2, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, C (O) NR2, alquilo inferior sustituido por halógeno, o -C (O) R' en el que R' es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2; en los que los restos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones de R2 y R3 pueden estar sin sustituir o sustituidos por halógeno, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, S (O) 2-alquilo, S (O) -alquilo, -C (O) R' en el que R' es alquilo inferior, alcoxi inferior o NR2; R es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número 0, 1 ó 2; y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son antagonistas de receptor metabotrópico de glutamato. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por sus propiedades terapéuticamente valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos mediados por receptores mGluR5.

Tales trastornos son trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular el dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria, el trastornos del reflujo gastrointestinal, la lesión o el fallo hepático inducido por fármacos o por enfermedad, la obesidad o el X frágil o el autismo, los procesos degenerativos traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, los trastornos psiquiátricos, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión y la dependencia de los fármacos.

En el sistema nervioso central (SNC) tiene lugar la transmisión de estímulos por interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.

El glutamato es el neurotransmisor excitante principal del cerebro, que desempeña un papel único en una gran variedad de funciones del sistema nervioso central (SNC) . Los receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber los receptores ionotrópicos, forma canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores fijados sobre proteína G.

Actualmente se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y además algunos de ellos tienen subtipos. Con arreglo a su homología de secuencia, a los mecanismos de transducción de señales y a la selectividad de agonistas, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen al grupo I, el 45 mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.

Los ligandos de receptores metabotrópicos de glutamato que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo la psicosis, la epilepsia, la 50 esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico.

Otras indicaciones que pueden tratarse al respecto son la función cerebral restringida, provocada por operaciones de "bypass" o trasplantes, riego sanguíneo pobre del cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones craneales, 55 hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , la demencia provocada por el SIDA, las lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo provocado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a productos opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, trastorno del reflujo gastrointestinal y depresiones.

Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, por ejemplo La enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents 12, (12) , (2002) , 1845-1852) .

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I, al uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, que son los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular el dolor agudo o crónico, la incontinencia urinaria, el trastorno del reflujo gastrointestinal, la lesión o el fallo hepático inducidos por fármacos o por enfermedades, la obesidad o el X frágil o autismo, los procesos degenerativos agudos, traumáticos o crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión y la dependencia de fármacos. La invención se refiere además a medicamentos que contienen uno o varios compuestos de la fórmula I y a procesos para la obtención de tales compuestos.

Las siguientes definiciones de términos generales, empleados en la presente descripción, se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación con otros.

El término "alquilo inferior", empleado en la presente descripción, indica restos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, npropilo, i-propilo, i-butilo, t-butilo, y similares.

El término "alcoxi inferior" indica un resto alquilo inferior en el sentido de la definición anterior que está unido mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de restos "alcoxi inferior" incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.

El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un resto alquilo inferior, ya definido antes, en el que uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de halógeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos siguientes. Los grupos preferidos son los grupos difluor- y trifluor-metilo o -etilo.

El término "arilo" indica un grupo carbocíclico aromático que contiene un anillo individual o uno o varios anillos fusionados, de los que por lo menos uno es de naturaleza aromática. El grupo arilo preferido es el fenilo.

El término "heteroarilo de 5 ó 6 eslabones" significa un anillo aromático que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son preferidos los restos heteroarilo, cuyo heteroátomo es un átomo de nitrógeno. Son ejemplos de tales grupos heteroarilo el piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoxazolilo o tiazolilo.

El término "heterocicloalquilo" indica un anillo saturado no aromático que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás átomos del anillo son átomos de carbono. Son preferidos los restos heterocicloalquilo, que tienen 5 ó 6 eslabones en el anillo. Son ejemplos de tales grupos el morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperidilo.

El término "cicloalquilo"... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general I:

R2 HN

(I)

en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido por halógeno o es cicloalquilo C3-C12, - (CH2) n-O-alquilo C1-C6, -C (O) R' en el que R' es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o NR2; R2 es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones; R3 es hidrógeno, OR, NR2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo de 5 ó 6 esla

bones, C (O) NR2, alquilo C1-C6 sustituido por halógeno, o -C (O) R' en el que R' es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o NR2; en los que los restos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones de R2 y R3 puede estar sin sustituir o sustituidos por halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, S (O) 2-alquilo C1-C6, S (O) alquilo C1-C6, -C (O) R' en el que R' es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o NR2;

R es hidrógeno o alquilo C1-C6; n es el número 0, 1 ó 2; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1

R2 HN

R1

(I)

en la que: R1 es alquilo C1-C6; R2 es fenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo, dichos anillos están sin sustituir o sustituidos por halógeno o alquilo C1-C6; 25 R3 es hidrógeno, fenilo, piridinilo, pirimidinilo o isoxazolilo, que pueden estar sin sustituir o sustituidos por halógeno o -SO2-alquilo C1-C6.

3. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1

R2 HN

(I)

en la que: R1 es alquilo C1-C6; R2 es fenilo, tiazolilo, piridinilo o pirazolilo, dichos anillos están sin sustituir o sustituidos por halógeno o alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno, piridinilo; 35 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R1 es metilo.

5. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en la que R3 es hidrógeno y R2 es fenilo sustituido por 40 halógeno.

6. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 5, dicho compuesto es la (3-cloro-fenil) - (2-metil-tiazolo[4, 5c]piridin-4-il) -amina.

7. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en la que R3 es piridin-3-ilo y R2 es tiazolilo sustituido por metilo.

8. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 7, dichos compuestos son: (2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il) - (2-metil-tiazol-4-il) -amina o (2-metil-7-piridin-3-il-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il) - (4-metil-tiazol-2-il) -amina.

9. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en la que R3 es piridin-3-ilo y R2 es piridinilo sustituido por halógeno.

10. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 9, dicho compuesto es la (5-fluor-piridin-2-il) - (2-metil-7piridin-3-il-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il) -amina.

11. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en la que R3 es piridin-3-ilo y R2 es pirazol-3-ilo sustituido por metilo.

12. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 11, dicho compuesto es la (1-metil-1H-pirazol-3-il) - (2-metil7-piridin-3-il-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il) -amina.

13. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en la que R3 es fenilo sustituido por halógeno o por - S (O) 2-alquilo C1-C6 y R2 es tiazolilo sustituido por metilo o es pirimidinilo sustituido por metilo.

14. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 13, dichos compuestos son: [7- (3, 5-difluor-fenil) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-tiazol-4-il) -amina; [7- (3-metanosulfonil-fenil) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (4-metil-tiazol-2-il) -amina; [7- (3-metanosulfonil-fenil) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-pirimidin-4-il) -amina;

[7- (3-metanosulfonil-fenil) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-tiazol-4-il) -amina; y [7- (3, 5-difluor-fenil) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (4-metil-tiazol-2-il) -amina.

15. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en la que R3 es piridin-3-ilo sustituido por halógeno o alquilo C1-C6 y R2 es tiazolilo sustituido por metilo, piridinilo sustituido por metilo o pirimidinilo sustituido por metilo.

16. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 15, dichos compuestos son: [7- (5-fluor-piridin-3-il) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (4-metil-tiazol-2-il) -amina; [7- (5-fluor-piridin-3-il) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-pirimidin-4-il) -amina; [7- (5-fluor-piridin-3-il) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-tiazol-4-il) -amina; [7- (5-fluor-piridin-3-il) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (5-metil-piridin-2-il) -amina; y [2-metil-7- (5-metil-piridin-3-il) -tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-tiazol-4-il) -amina.

17. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en el que R3 es pirimidinilo y R2 es tiazolilo sustituido por metilo, piridinilo sustituido por metilo o pirimidinilo sustituido por metilo.

18. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 17, dichos compuestos son: (2-metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il) - (4-metil-tiazol-2-il) -amina (2-metil-pirimidin-4-il) - (2-metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il) -amina; (2-metil-piridin-4-il) - (2-metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il) -amina; y (2-metil-7-pirimidin-5-il-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il) - (2-metil-tiazol-4-il) -amina.

19. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en la que R3 es piridin-4-ilo sustituido por halógeno o alquilo C1-C6 y R2 es tiazolilo sustituido por metilo o piridinilo sustituido por metilo.

20. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 19, dichos compuestos son: [7- (2-cloro-piridin-4-il) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-piridin-4-il) -amina; [7- (2-cloro-piridin-4-il) -2-metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-tiazol-4-il) -amina; y [2-metil-7- (2-metil-piridin-4-il) -tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-tiazol-4-il) -amina.

21. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 4, en la que R3 es oxazolilo sustituido por alquilo C1-C6 y R2 es tiazolilo sustituido por metilo.

22. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 21, dicho compuesto es: la [7- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2metil-tiazolo[4, 5-c]piridin-4-il]- (2-metil-tiazol-4-il) -amina.

23. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho proceso consiste en:

a) hacer reaccionar compuesto de la fórmula

(II)

con un compuesto de la fórmula 5 R2X

para obtener un compuesto de la fórmula I:

R2 HN

(I)

en la que X es cloro, bromo o yodo y R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III:

con un compuesto de la fórmula NH2R2 para obtener un compuesto de la fórmula I

X

N

R1

N (III)

S

R3

R2

HN

N

R1

N (I)

S

R3

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente y X es cloro, bromo o yodo, con preferencia cloro, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

24. El medicamento que contiene uno o mas compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 y excipientes farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular dolor agudo o crónico, incontinencia urinaria, trastornos del reflujo gastrointestinal, lesión o fallo hepático inducido por fármacos o por enfermedad, obesidad o X frágil o autismo, procesos degenerativos traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, trastornos psiquiátricos, por ejemplo esquizofrenia y ansiedad, depresión y dependencia de los fármacos.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 así como sus sales farmacéuticamente 35 aceptables para el uso en el tratamiento o prevención de enfermedades.

26. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 22 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, en particular dolor agudo o crónico, incontinencia urinaria, trastornos del reflujo gastrointestinal, lesión o fallo hepático inducido por fármacos o por enfermedad, obesidad o X frágil o autismo, procesos degenerativos traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, trastornos psiquiátricos, por ejemplo esquizofrenia y ansiedad, depresión y dependencia de los fármacos.