Derivados de tetrahidroquinolina sustituidos en 4 con cicloalquilo y su uso como medicamentos.

Compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

en la que R representa ciclopentilo o iso-propilo, así como sus sales solvatos y solvatos de la sales.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/013490.

Solicitante: Bayer Pharma Aktiengesellschaft.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.

Inventor/es: WEBER, OLAF, LI, VOLKHART, DR., BISCHOFF, HILMAR, SCHMECK, CARSTEN, GIELEN-HAERTWIG,HEIKE, THUTEWOHL,MICHAEL, VAKALOPOULOS,Alexandros, WUTTKE,Martina.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/47 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas; Isoquinoleínas.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • A61P3/06 A61P 3/00 […] › Antihiperlipidémicos.
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D215/20 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de oxígeno.

PDF original: ES-2384980_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de tetrahidroquinolina sustituidos en 4 con cicloalquilo y su uso como medicamentos La presente solicitud se refiere a un nuevo derivado de tetrahidroquinolina, a un procedimiento para su preparación, a su uso solo o en combinaciones para el tratamiento y/o prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de medicamentos, de forma particular como inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares, de forma particular de hipoliproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias y arterioesclerosis.

Las enfermedades cardiacas coronarias producidas por arterioesclerosis pertenecen a las causas de muerte principales en la sociedad moderna. En múltiples estudios se pudo demostrar que niveles bajos en plasma de colesterol HDL representan un factor de riesgo importante para el desarrollo de arterioesclerosis [Barter y Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996) ]. El HDL (lipoproteína de alta densidad) representa además del LDL (lipoproteína de baja densidad) y el VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) una clase de lipoproteínas cuya función más importante es el transporte en la sangre de lípidos como, por ejemplo, colesterol, ésteres de colesterol, triglicéridos, ácidos grasos o fosfolípidos. Niveles elevados de colesterol LDL (> 160 mg/dl) así como niveles bajos de colesterol HDL (< 40 mg/dl) contribuyen esencialmente al desarrollo de arterioesclerosis [ATP III Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel]. Además de enfermedades cardiacas coronarias son también favorecidas en cuanto a su generación enfermedades vasculares periféricas así como apoplejía con relaciones HDL/LDL desfavorables. En consecuencia los nuevos procedimientos para el aumento de colesterol HDL en plasma representan una ampliación terapéuticamente relevante en la prevención y tratamiento de arterioesclerosis y de las enfermedades relacionadas con esta.

La proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) media el intercambio de ésteres de colesterol y triglicéridos entre las distintas lipoproteínas en la sangre [Tall, J. Lipid Res. 34, 1255-74 (1993) ]. A este respecto es de especial relevancia la transferencia de ésteres de colesterol del HDL al LDL, que conduce a una reducción del nivel en plasma de colesterol HDL. La inhibición de CEPT debería provocar en consecuencia un aumento del nivel en plasma de colesterol HDL y una reducción del nivel en plasma de colesterol LDL y con ello conducir a una influencia de utilidad terapéutica del perfil de lípidos en el plasma [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 13, 139-59 (1993) ; Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995) ; Swenson, J. Biol. Chem. 264, 14318 (1989) ].

Las tetrahidroquinolinas con actividad farmacológica son conocidas de los documentos EP-A-818448, WO 99/14215, WO 99/15504 así como WO 03/028727. Tetrahidronaftalenos sustituidos con actividad farmacológica son conocidos del documento WO 99/14174.

Es objetivo de la presente invención la preparación de nuevas sustancias para combatir enfermedades, de forma particular enfermedades cardiovaculares, que presenten un perfil terapéutico mejorado.

Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula estructural (I)

en la que R representa ciclopentilo o iso-propilo, así como sus dales, solvatos y solvantos de la sales.

Es objeto de la presente invención de forma particular el compuesto con el nombre sistemático (5S) -4-ciclohexil-2ciclopentil-3-{ (S) -fluoro[4- (trifluorometil) fenil]metil}-7, 7-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol y de fórmula estructural (Ia)

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Es objeto de la presente invención de forma particular también el compuesto con el nombre sistemático (5 (S) -4ciclopentil-3-{ (S) -fluoro[4- (trifluorometil) fenil]metil}-2-isopropil-7, 7-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-5-ol y de fórmula estructural (Ib)

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de fórmulas (I) , (Ia) y (Ib) se designan a continuación en singular como “compuesto de acuerdo con la invención”, haciendo referencia la descripción a ambos compuestos.

El compuesto de acuerdo con la invención puede presentarse también en otras formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros) . La presente invención comprende todos los enantiómeros, diastereómeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar los componentes estereoisoméricos individuales de forma conocida. Se prefiere la configuración S repetida en C-5 y en C-3’ en la formula (I) .

Como sales, se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Están comprendidas también sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, Nmetilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos, se prefieren en el campo de la presente invención los hidratos.

Alquilo (C1-C4) representa en el marco de la invención un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferiblemente son de citar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de acuerdo con la invención de fórmula (Ia) , caracterizado porque el compuesto de fórmula (IIa)

se transforma en primer lugar mediante una reducción asimétrica en el compuesto de fórmula (IIIa)

luego este [A] se hace reaccionar mediante incorporación de un grupo protector de hidroxi dando un compuesto de fórmula (IVa)

en la que PG representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula -SiR1R2R3, en la que R1, R2 y R3 son iguales o distintos y significan alquilo (C1-C4) , y a continuación se transforma mediante una reducción diastereoselectiva en un compuesto de fórmula (Va)

en la que PG tiene el significado dado anteriormente, o en secuencia inversa a la secuencia de reacción [B] se reduce en primer lugar diastereoselectivamente dando el compuesto de fórmula (VIa)

y este se transforma luego mediante incorporación regioselectiva del grupo protector de hidroxi PG en un compuesto de fórmula (V) ,

a continuación el compuesto de fórmula (Va) se hace reaccionar con ayuda de un agente de fluoración dando un compuesto de fórmula (VIIa)

en la que PG tiene el significado dado anteriormente, y luego se escinde de nuevo el grupo protector de hidroxi PG según procedimientos habituales con obtención del 10 compuesto de fórmula (Ia)

y el compuesto de fórmula (Ia) se... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que R representa ciclopentilo o iso-propilo, así como sus sales solvatos y solvatos de la sales.

2. Compuesto de fórmula (Ia)

así como sus sales solvatos y solvatos de la sales.

3. Compuesto de fórmula (Ib)

así como sus sales solvatos y solvatos de la sales.

4. Compuestos como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades.

5. Uso de compuestos como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para la prevención primaria y/o secundaria de enfermedades coronarias.

6. Uso de compuestos como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, arterioesclerosis, restenosis, adiposidad (adipositas) , obesidad (obesitas) , diabetes, apoplejía y la enfermedad de Alzheimer.

7. Medicamento que contiene los compuestos como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 3, en 20 combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

8. Medicamento que contiene los compuestos como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios de otros principios activos seleccionados del grupo constituido por antidiabéticos, inhibidores de agregación de los trombocitos, anticoagulantes, antagonistas de calcio, antagonistas AII de la angiotensina, inhibidores de la ACE, bloqueadores beta, inhibidores de la fosfodiesterasa, estimuladores de la guanilatociclasa soluble, potenciadores de GMPc, diuréticos, agonistas del receptor de tiroides, inhibidores de HMGCoA-reductasa, inhibidores de la escualenosintasa, inhibidores de la escualenoperoxidasa, inhibidores de oxidoescualenociclasa, inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR, fibratos, inhibidores de la lipasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de la reabsorción de ácido biliar, adsorbedores de ácido biliar poliméricos y antagonistas de la lipoproteína (a) .

9. Medicamento según la reivindicación 7 u 8 para la prevención primaria y/o secundaria de enfermedades coronarias.

10. Medicamento según la reivindicación 7 u 8 para el tratamiento y/o prevención de hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, arterioesclerosis, restenosis, adiposidad (adipositas) , obesidad (obesitas) , diabetes, apoplejía y la enfermedad de Alzheimer.

11. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ia) , como se define en la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IIa)

se transforma en primer lugar mediante una reducción asimétrica en el compuesto de fórmula (IIIa)

luego este [A] se hace reaccionar mediante incorporación de un grupo protector de hidroxi dando un compuesto de fórmula (IVa)

en la que PG representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula -SiR1R2R3, en la que R1, R2 y R3 son iguales o distintos y significan alquilo (C1-C4) , y a continuación se transforma mediante una reducción diastereoselectiva en un compuesto de fórmula (Va)

en la que PG tiene el significado dado anteriormente, o [B] se reduce en primer lugar diastereoselectivamente dando el compuesto de fórmula (VIa)

y este se transforma luego mediante incorporación regioselectiva del grupo protector de hidroxi PG en un compuesto de fórmula (V) , a continuación el compuesto de fórmula (Va) se hace reaccionar con ayuda de un agente de fluoración dando un compuesto de fórmula (VIIa)

en la que PG tiene el significado dado anteriormente, y luego se escinde de nuevo el grupo protector de hidroxi PG según procedimientos habituales con obtención del compuesto de fórmula (Ia)

y el compuesto de fórmula (Ia) se hace reaccionar dado el caso con (i) los disolventes correspondientes y/o (ii) 15 bases o ácidos dando sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

12. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ib) , como se define en la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IIb)

se transforma en primer lugar mediante una reducción asimétrica en el compuesto de fórmula (IIIb)

este luego

[A] se hace reaccionar mediante incorporación de un grupo protector de hidroxi dando un compuesto de fórmula (IVb)

en la que PG representa un grupo protector de hidroxi, preferiblemente un resto de fórmula -SiR1R2R3, en la que R1, R2 y R3 son iguales o distintos y significan alquilo (C1-C4) , y a continuación se transforma mediante una reducción diastereoselectiva en un compuesto de fórmula (Vb)

en la que PG tiene el significado dado anteriormente, o 15 [B] se reduce en primer lugar diastereoselectivamente dando el compuesto de fórmula (VIb)

y este se transforma entonces mediante incorporación regioselectiva del grupo protector de hidroxi PG en un compuesto de fórmula (Vb) , a continuación se hace reaccionar el compuesto de fórmula (Vb) con ayuda de un agente de fluoración dando un compuesto de fómula (VIIb)

en la que PG tiene el significado dado anteriormente, y luego el grupo protector de hidroxi PG se escinde de nuevo según procedimientos habituales con obtención del compuesto de fórmula (Ib)

y el compuesto de fórmula (Ib) se hace reaccionar dado el caso con (i) los disolventes correspondientes y/o (ii) bases o ácidos dando sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.


 

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