Derivados de sulfonamida hidrófilos según la fórmula I

con sus isómeros geométricos,

en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereómeros,así como en la forma de racematos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en dondeAr1 es fenilo opcionalmente sustituido por -OR, en donde R es alquilo C1-C6;

Ar2 es un grupo tienilo que lleva al menos un sustituyente hidrófilo, en donde el sustituyente hidrófilo es -COOR3, -CONR3R3', OH, alquilo C1-C4 sustituido con OH o un grupo amino, un grupo hidrazido-carbonilo, un sulfato, unsulfonato, una amina o una sal de amonio;

X es O o S;

R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

N es un número entero de 1 a 3;

Y tiene la fórmula general

Derivados de sulfonamida hidrófilos farmacéuticamente activos como inhibidores de proteínas JunCinasas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de sulfonamida sustancialmente hidrófilos o derivados de sulfonamida que tienen un resto sustancialmente hidrófilo. Dichos derivados de sulfonamida son en particular para uso como compuestos farmacéuticamente activos. También, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen tales derivados de sulfonamida. En particular, la presente invención se refiere a derivados de sulfonamida que son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema inmunitario y del neuronal. Específicamente, los derivados de sulfonamida de la presente invención muestran una actividad modulatoria sustancial, en particular inhibitoria, de la función o rutas de las JNK (Jun-Cinasas) , respectivamente.

Antecedentes de la invención

La apóptosis denota las complejas contorsiones de la membrana y orgánulos de una célula mientras sufre el proceso de muerte celular programada. Durante dicho proceso, la célula activa un programa suicida intrínseco y se destruye a sí misma sistemáticamente. Se puede observar la siguiente serie de eventos:

• La superficie de la célula empieza a formar ampollas y expresa señales profagocíticas. Después, la célula apoptótica entera se fragmenta en vesículas unidas a la membrana, que son rápida y netamente eliminadas por fagocitosis, de tal modo que hay un daño mínimo en el tejido circundante.

• Después, la célula se separa de sus vecinas.

El núcleo también sufre un patrón característico de cambios morfológicos mientras comete suicidio genético, la cromatina se condensa y es escindida específicamente en fragmentos de ADN.

La muerte celular neuronal juega un importante papel en asegurar que el sistema nervioso se desarrolle normalmente. Parece que la muerte de las neuronas en desarrollo depende del tamaño de la diana que enervan: las células con menos compañeras sinápticas son más proclives a morir que las que han formando sinapsis múltiples. Esto puede reflejar un proceso, que equilibra el número relativo de neuronas pre-a post-sinápticas en el sistema nervioso en desarrollo. Aunque se supuso que la muerte celular neuronal era apoptótica, sólo recientemente se ha demostrado de manera concluyente que las neuronas del cerebro de los roedores en desarrollo sufren apóptosis, clasificada por morfología y fragmentación del ADN. Como la muerte celular durante el desarrollo es claramente un proceso no patológico, se entiende que las células en realidad dejan de existir.

La muerte neuronal se produce mediante procesos bien apoptóticos o bien necróticos, después de lesiones nerviosas traumáticas o durante enfermedades neurodegenerativas. Están emergiendo múltiples componentes que juegan un papel clave en la impulsión de la muerte celular neuronal programada. Entre los componentes que conducen a la apóptosis neuronal hay miembros de la SAPK/JNK, que son una subfamilia de las Cinasas MAP (MAPKs) .

Las células de los mamíferos responden a algunos estímulos extracelulares activando cascadas de señales que son mediadas por diversas proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPKs) . A pesar de las diferencias en su respuesta a estímulos corriente arriba, las cascadas de cinasas MAP se organizan de un modo similar, que consiste en MAP cinasa cinasa cinasas (MAPKKK o MEKK) , MAP cinasa cinasas (MAPKK o MKK) y MAP cinasas (MAPK) . Las MAP cinasas son una amplia familia de cinasas que incluye c-Jun cinasas N-terminales (JNKs) , también conocidas como “proteinas cinasas activadas por estrés” (SAPKs) , así como cinasas reguladas por señales extracelulares (ERKs) y MAP cinasas p38. Cada una de estas tres subfamilias de cinasas MAP está implicada en al menos tres rutas diferentes pero paralelas que transportan la información desencadenada por estímulos externos. La ruta de señales JNK es activada por la exposición de las células a estrés del entorno -tal como toxinas químicas, radiación, hipoxia y choque osmótico-así como por tratamiento de las células con factores de crecimiento o citocinas proinflamatorias -tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) 0 la interleucina 1-beta (IL-1º) .

Dos MAP cinasa cinasas (conocidas como MKKs o MAPKKs) , es decir, MKK4 (conocida también como JNKK1) y MKK7 (conocida también como JNKK2) , activan la JNK mediante una fosforilación dual de residuos de treonina y tirosina específicos situados dentro de un motivo Thr-Pro-Tyr en el bucle de activación en la enzima, en respuesta a citocinas y señales de estrés. Aún más corriente arriba en la cascada de señales, se sabe que la propia MKK4 es activada también por una MAP cinasa cinasa cinasa, MEKK1, mediante fosforilación en residuos de serina y treonina.

Una vez activada, la JNK se une a la región N-terminal de dianas de factores de transcripción, y fosforila los dominios de activación transcripcional dando como resultado la regulación en ascenso de la expresión de diversos productos génicos, lo que puede conducir a apóptosis, respuestas inflamatorias o procesos oncogénicos (1-5) .

Las MAPKs (proteínas cinasas activadas por mitógenos) son cinasas de serina/treonina que son activadas por fosforilación dual sobre residuos de treonina y tirosina. En las células de los mamíferos, hay al menos tres rutas independientes pero paralelas que transportan información generada por estímulos extracelulares a las MAPKs. Dichas rutas consisten en cascadas de cinasas que conducen a la activación de las ERKs (cinasas reguladas extracelularmente) , las JNKs (c-Jun cinasas N-terminales) , y las cinasas p38/CSBP. Aunque tanto las rutas JNK como p38 están implicadas en la transmisión de señales extramoleculares de tipo estrés, la ruta ERK es principalmente responsable de transducir señales mitogénicas/de diferenciación al núcleo de la célula.

Las cascadas SAPK representan una subfamilia de la familia de proteínas cinasas activadas por mitógenos, que son activadas por diferentes estímulos externos, que incluyen daño en el ADN después de irradiación UV, TNF-a, IL-1º, ceramida, estrés celular, y especies de oxígeno reactivas, y tienen claras especificidades de sustrato. La transducción de señales mediante MKK4/JNK o MKK3/p38 da como resultado la fosforilación de factores de transcripción inducibles, c-Jun y ATF2, que actúan entonces bien como homodímeros o bien como heterodímeros para iniciar la transcripción de efectores corriente abajo.

La c-Jun es una proteína que forma homodímeros y heterodímeros (con, p.ej., c-Fos) para producir el complejo transactivador AP -que se requiere para la activación de muchos genes (p.ej., metaloproteinasas matriciales) implicados en la respuesta inflamatoria. Las JNKs fueron descubiertas cuando se encontró que varios estímulos diferentes, tales como la luz UV y el THF-a, estimulaban la f0sf0rilación de c -Jun sobre residuos de serina específicos en el término N de la proteína.

Se han identificado tres enzimas JNK distintas como productos de los genes JNK1, JNK2 y JNK3, y se han identificado diez diferentes isoformas de JNK (3, 6, 7) . La JNK1 y -2 se expresan de forma omnipresente en los tejidos humanos, mientras que la JNK3 se expresa selectivamente en el cerebro, corazón y testículos (7, 8, 9, 10) . Cada isoforma se une a los sustratos con diferentes afinidades, sugiriendo, in vivo, una regulación específica de sustrato de las rutas de señales por las diferentes isoformas de la JNK.

En una reciente publicación de Xie, X. et al, (Structure 1998, 6 (8) ; 983-991) se ha sugerido que se requiere la activación de rutas de transducción de señales activadas por estrés para la apóptosis neuronal inducida por retirada de NGF en células neuronales simpáticas de ganglios cervicales superiores (SCG) y PC-12 de ratas. La inhibición de cinasas específicas, a saber, MAP cinasa cinasa 3 (MKK3) y MAP cinasa cinasa 4 (MKK4) , o c-Jun (parte de la cascada MKK-4) puede ser suficiente para bloquear la apóptosis (véase también Kumagae, Y. et al., en Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67 (1) , 10-17, y Yang, DD. et al., en Nature, 1997, 389 (6653) ; 865-870) . A las pocas horas de privación de NGF en neuronas SCG, la c-Jun se vuelve altamente fosforilada y los niveles de proteínas aumentan. De manera similar, en células PC-12 de rata privadas de NGF, la JNK y el p38 sufren una activación sostenida... [Seguir leyendo]

1. Derivados de sulfonamida hidrófilos según la fórmula I

con sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereómeros,

así como en la forma de racematos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido por -OR, en donde R es alquilo C1-C6; Ar2 es un grupo tienilo que lleva al menos un sustituyente hidrófilo, en donde el sustituyente hidrófilo es -COOR3, -

CONR3R3’, OH, alquilo C1-C4 sustituido con OH o un grupo amino, un grupo hidrazido-carbonilo, un sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio; 10 X es O o S; R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; N es un número entero de 1 a 3; Y tiene la fórmula general

en la que L1 y L2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -NR3’R3, -NR3’C (O) R3,

NR3’C (O) R3’R3, - (SO) R3, - (SO2) R3, -NSO2R3, -SO2NR3’R3, siendo R3 y R3’ sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo que es fenilo, aril-alquilo C1-C6 que es fenil-alquilo-C1-C6,

estando dicho grupo arilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH, halógeno, nitro, ciano, sulfonilo, oxo (=O) , y n’es un número entero de 0 a 4.

2. Un derivado de sulfonamida según la reivindicación 1, en el que Ar1 es un grupo fenilo sustituido opcionalmente por -OR, en donde R es alquilo C1-C6, X es O, R1 es hidrógeno, n es 1, Ar2 es un grupo tienilo que lleva un grupo

seleccionado de -COOR3, -CONR3R3’, OH, un alquilo C1-C4 sustituido con un grupo OH o amino, un grupo hidrazidocarbonilo.

3. Un derivado de sulfonamida según la reivindicación 2, en el que Y es

en donde L2 es H, L1 es -NHR3, siendo R3 un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, un 30 arilo que es fenilo, aril-alquilo-C1-C6 que es fenil-alquilo C1-C6,

estando dicho grupo arilo sustituido opcionalmente x

por halógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo.

4. Un derivado de sulfonamida seleccionado del siguiente grupo:

ácido 5-{[ (3-metoxibenzoil) amino]metil}-2-[ (4-{3-[ (trifluorometil) sulfonil]anilino}-piperidin-1-il) sulfonil]tiofeno-3carboxílico;

ácido 5-{[ (3-metoxibenzoil) amino]metil}-2-{[4- (octilamino) piperidin-1-il]sulfonil}-tiofeno-3-carboxílico;

N- (2-hidroxietil) -5-{[ (3-metoxibenzoil) amino]metil}-2-[ (4-{3-[ (trifluorometil) sulfonil]anilino}piperidin-1-il) sulfonil]tiofeno5 3-carboxamida;

N- ({4- (hidrazinocarbonil) -5-[ (4-{3-[ (trifluorometil) sulfonil]anilino}piperidin-1-il) sulfonil]tien-2-il}metil) -3metoxibenzamida;

5. {[ (3-metoxibenzoil) amino]metil}-2-[ (4-{3-[ (trifluorometil) sulfonil]anilino}-piperidin-1-il) sulfonil]tiofeno-3-carboxamida;

N-[2- (dimetilamino) etil]-5-{[ (3-metoxibenzoil) amino]metil}-2-[ (4-{3-[ (trifluorometil) sulfonil]anilino}piperidin-110 il) sulfonil]tiofeno-3-carboxamida;

N- ({4- (hidroximetil) -5-[ (4-{3-