Derivados de quinazolina macrocíclicos como agentes antiproliferativos.

Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula**

las formas N-óxido,

las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo,

en la que

Z representa O, CH2, NH o S;

Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquinilo C3-9-, -alquil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquenil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquinil C3-7-CO-NHopcionalmente

sustituido con amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquiloxi C1-5- alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR14-CO-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-CO-NR15-alquilo C1-5-, - alquil C1-6-CO-NH-, -alquil C1-6-NH-CO-, -alquil C1-3-NH-CS-Het20-, -alquil C1-3-NH-CO-Het20-, alquil C1-2-COHet21- CO-, -Het22-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquil 15 C1-7-CO-, -alquil C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquil C1-2-NH-CO-CR16R17-NH-, -alquil C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquil C1-2-CO-NR2O-alquilo C1-3-, -alquil C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, o -NR22-CO-alquil C1-3-NH-; X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -CH2-, -ON= CH-o -alquilo C1-2-;

X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -O20 N=CH-o -alquilo C1-2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;

R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, alquil C1-4-carbonilo-, aminocarbonilo-, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquil C1-4-carbonilo- en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C1-4-, amino-, mono- o di(alquil C1-4)amino-, alquil C1-4-sulfonilo- o fenilo;

R4 representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alqueniloxi C2-4- opcionalmente sustituido con Het12 o R4 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonilo- NR9R10 o Het3-carbonilo-; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 Het8, aminosulfonilo-, mono- o di (alquil C1-4)-aminosulfonilo, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4-, Het10-carbonilo-, polihidroxi-alquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4 - o Ar2-alquilo C1-4-; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxi40 alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Derivados de quinazolina macrocíclicos como agentes antiproliferativos.

Esta invención se refere a macrociclos derivados de quinazolina que se ha encontrado que poseen actividad antiproliferativa, tal como actividad antineoplásica y, por consiguiente, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo de seres humanos o de animales, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en trastornos hiperproliferativos tales como ateroesclerosis, restenosis y cáncer. La invención se refere también a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de efecto antiproliferativo.

En particular, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben las enzimas tirosina quinasa, también denominadas tirosina quinasas. Las tirosina quinasas son una clase de enzimas, que catalizan la transferencia del fosfato terminal de trifosfato de adenosina al grupo hidroxi fenólico de un residuo tirosina presente en la proteína diana. Se sabe que varios oncogenes; implicados en la transformación de una célula en una célula tumoral maligna, codifcan enzimas tirosina quinasas que incluyen ciertos receptores de factores de crecimiento tales como EGF, FGF, IGF-1R, IR, PDGF, y VEGF. Esta familia de tirosina quinasas receptoras y en particular la familia EGF de tirosina quinasas receptoras, están presentes frecuentemente en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama, los cánceres de pulmón amicrocíticos incluyendo los adenocarcinomas y cáncer de pulmón escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago, cáncer de próstata, leucemia y cáncer de ovarios, cáncer bronquial o pancreático, que son ejemplos de trastornos de proliferación celular.

Por consiguiente, se ha reconocido que la inhibición selectiva de las tirosina quinasas será valiosa en el tratamiento de trastornos relacionados con proliferación celular. Este punto de vista se ve respaldado por el desarrollo de Herceptin® (Trastuzumab) y GleevecTM (imatinib mesilato) , los primeros ejemplos de fármacos antineoplásicos basados en dianas. La Herceptin® (Trastuzumab) está dirigida contra Her2/neu, una tirosina quinasa receptora que se ha encontrado está amplifcada hasta 100 veces en aproximadamente el 30% de las pacientes con cáncer de mama invasivo. En ensayos clínicos Herceptin® (Trastuzumab) demostró tener actividad antitumoral contra el cáncer de mama (revisado por L.K. Shawer et al., "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy", 2002, Cancer Cell Vol. 1, 117) , y consecuentemente proporcionó la prueba de principio para la terapia dirigida a tirosina quinasas receptoras. El segundo ejemplo, GleevecTM (imatinib mesilato) , está dirigido contra la tirosina quinasa Abelson (BcR-Abl) , una tirosina quinasa citoplásmica constitutivamente activa presente en prácticamente la totalidad de los pacientes con leucemia mielógena crónica (CML) , y en el 15% al 30% de los pacientes adultos con leucemia linfocítica aguda. En ensayos clínicos GleevecTM (imatinib mesilato) demostró una efcacia espectacular con mínimos efectos secundarios que condujo a su aprobación en menos de tres meses desde su presentación. La velocidad de paso de este agente en los ensayos clínicos y la revisión reguladora se ha convertido en un estudio de casos en el desarrollo rápido de fármacos (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J.Clin.Invest 105, 3) .

Un respaldo adicional viene dado por la demostración de que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras EGF atenúan específcamente el crecimiento en los ratones atímicos lampiños de carcinomas trasplantados tales como carcinoma de mama humano o carcinoma escamoso humano (revisado por T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 17, 119) . Como consecuencia, se ha puesto un interés considerable en el desarrollo de fármacos para tratar diferentes cánceres que están dirigidos al receptor EGFR. Por ejemplo, varios anticuerpos que se unen al dominio extracelular de EGFR están siendo sometidos a ensayos clínicos, incluyendo ErbituxTM (también denominado C225, Cetuximab) , que fue desarrollado por Imclone Systems y se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de varios cánceres. Asimismo, varios fármacos oralmente activos prometedores que son inhibidores potentes y relativamente específcos de la tirosina quinasa EGFR se encuentran ahora en ensayos clínicos muy avanzados. El compuesto de AstraZeneca ZD1839, que se denomina ahora IRESSA® y ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón amicrocítico avanzado, y el compuesto OSI-774 de OSI/Genentech/Roche, que se denomina ahora TarcevaTM (erlotinib) , han demostrado una notable efcacia contra varios cánceres en ensayos clínicos en humanos (Morin M.J., "From oncogene to drug": development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574) .

Además de lo anterior, se ha demostrado que las tirosina quinasas receptoras EGF están implicadas en trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Elderetal., Science, 1989, 243; 811) . Por tanto, cabe esperar que los inhibidores de tirosina quinasas receptoras tipo EGF serán útiles en el tratamiento de enfermedades no malignas de proliferación celular excesiva tales como psoriasis, hipertrofa prostática benigna, ateroesclerosis y restenosis.

En la solicitud de patente internacional WO 96/33980 y en J. Med. Chem. 2002, 45 (3) , 3865 se divulga que ciertos derivados de quinazolina sustituidos con 4-anilino pueden ser útiles como inhibidores de tirosina quinasa y en particular de las tirosina quinasas receptoras de tipo EGF. De forma inesperada, se ha encontrado que los derivados de quinazolina de la presente fórmula (I) que son estructuralmente diferentes demuestran tener actividad inhibidora de las tirosina quinasas.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar otros inhibidores de tirosina quinasa útiles en la fabricación de medicamentos en el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferación celular. Esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente 5 isoméricas de los mismos, en la que Z representa O, CH2, NH o S; en particular Z representa NH;

Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquinilo C3-9-, -alquil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquenil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquinil C3-7-CO-NH-10 opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquiloxi C1-5alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR14-CO-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-CO-NR15-alquilo C1-5-, alquil C1-6-CO-NH-, -alquil C1-6-NH-CO-, -alquil C1-3-NH-CS-Het20-, -alquil C1-3-NH-CO-Het20-, alquil C1-2-COHet21-CO-, -Het22-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquil C1-7-CO-, -alquil C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquil C1-2-NH-CO-CR16R17-NH-, -alquil C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquil C1-2-CO-NR20-alquilo C1-3-, -alquil C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, o -NR22-CO-alquil C1-3-NH- ;

X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -CH2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2-;

X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2-;

R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;

R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16 -carbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, alquil C1-4-carbonilo-, aminocarbonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquil... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente 5 isoméricas del mismo,

en la que Z representa O, CH2, NH o S;

Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquinilo C3-9-, -alquil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquenil C3-7-CO-NH- opcionalmente 10 sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquinil C3-7-CO-NH-opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquiloxi C1-5alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR14-CO-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-CO-NR15-alquilo C1-5-, alquil C1-6-CO-NH-, -alquil C1-6-NH-CO-, -alquil C1-3-NH-CS-Het20-, -alquil C1-3-NH-CO-Het20-, alquil C1-2-COHet21-CO-, -Het22-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquil C1-7-CO-, -alquil C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquil C1-2-NH-CO-CR16R17-NH-, -alquil C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquil C1-2-CO-NR2O-alquilo C1-3-, -alquil C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, o -NR22-CO-alquil C1-3-NH-;

X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -CH2-, -ON=CH-o -alquilo C1-2-;

X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -O20 N=CH-o -alquilo C1-2-;

R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;

R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, alquil C1-4-carbonilo-, aminocarbonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquil C1-4-carbonilo- en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C1-4-, amino-, mono- o di (alquil C1-4) amino-, alquil C1-4-sulfonilo- o fenilo;

R4 representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alqueniloxi C2-4- opcionalmente sustituido con Het12 o R4 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonilo- NR9R10 o Het3-carbonilo-;

R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4 Het8, aminosulfonilo-, mono- o di (alquil C1-4) -aminosulfonilo, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4-, Het10-carbonilo-, polihidroxi-alquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4 - o Ar2-alquilo C1-4-;

R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxi40 alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-;

R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het5, Het6-alquilo C1-4-, alquenil C2-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con Het7-alquil C1-4-aminocarbonilo-, alquenil C2-4-sulfonilo-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het18-alquilo C1-4-, fenil-alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het17, alquenil C2-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con Het19-alquil C1-4-aminocarbonilo-, alquenil C2-4sulfonilo-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o R12 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R13

representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het13, Het14-alquilo C1-4-o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het15-alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-;

R16 y R17 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino;

R18 y R19 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino;

R20

y R22 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-4;

R21 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het23-alquil C1-4-carbonilo- o R21 representa mono- o di (alquil C1-4) aminoalquil C1-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxi C1-4;

Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4- mono- o di (alquil C1-4) amino- o amino-carbonilo-;

Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en el que dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino-, mono- o di (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4-, aminoalquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino-sulfonilo-, aminosulfonilo-;

Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het3, Het4 o Het8 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo C1-4-, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4-, aminosulfonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminosulfonilo o amino-alquilo C1-4-;

Het5 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het6 y Het7 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het9 y Het10 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het9 o Het10 es alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4- o amino-alquilo C1-4-

45 opcionalmente sustituido;

Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en el que dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino- o mono- o di (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4-;

Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1, 3, 2-dioxaborolano o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het18 y Het19 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het20, Het21 y Het22 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het23 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquil C1-4-sulfonilo-, alquil C1-4-sulfonilamino-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C1-4- o alquilo C1-4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Z representa O, NH o S;

Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquiloxi C1-5-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5NR14-CO-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-CO-NR15-alquilo C1-5-, -alquil C1-6-CO-NH-, -alquil C1-6-NH-CO-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquil C1-7-CO-, -alquil C1-6-CO-alquilo C1-6-, -alquil C1-2-NH-CO-CH2R16-NH-;

X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -CH2-, -ON=CH-o -alquilo C1-2-;

X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2-;

R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;

R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, alquil C1-4-carbonilo-, aminocarbonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquil C1-4-carbonilo- en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C1-4-, amino-, mono- o di (alquil C1-4) amino-, alquil C1-4-sulfonilo- o fenilo;

R4 representa hidrógeno, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-alquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alqueniloxi C2-4- opcionalmente sustituido con Het12 o R4 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4-, hidroxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonilo- NR9R10 o Het3-carbonilo-;

R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het8, aminosulfonilo-, mono- o di (alquil C1-4) -aminosulfonilo, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4-, Het10-carbonilo-, polihidroxi-alquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4- o Ar2alquilo C1-4-;

R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-;

R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het5, Het6-alquilo C1-4-, alquenil C2-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con Het7-alquil C1-4-aminocarbonilo-, alquenil C2-4-sulfonilo-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het17, Het18-alquilo C1-4-, alquenil C2-4-carboniloopcionalmente sustituido con Het19-alquil C1-4-aminocarbonilo-, alquenil C2-4-sulfonilo-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R13

representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het13, Het14-alquilo C1-4-o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het15-alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-;

R16

representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino;

Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4- mono- o di (alquil C1-4) amino- o amino-carbonilo-;

Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en el que dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino-, mono- o di (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4-, aminoalquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino-sulfonilo-, aminosulfonilo-;

Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het3, Het4 o Het8 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo C1-4-, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4-, aminosulfonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminosulfonilo o amino-alquilo C1-4-;

Het5 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het6 y Het7 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het9 y Het10 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het9 o Het10 es alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4- o amino-alquilo C1-4-opcionalmente sustituido;

Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en el que dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino- o mono- o di (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4-;

Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1, 3, 2-dioxaborolano o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het18 y Het19 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquil C1-4-sulfonilo-, alquil C1-4-sulfonilamino-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C1-4- o alquilo C1-4.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que:

Z representa NH;

Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C2-9-, -alquiloxi C1-5-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5NR14-CO-alquilo C1-5-, -alquil C1-6-NH-CO-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquil C1-7-CO-, alquil C1-6CO-alquilo C1-6, -alquil C1-2-NH-CO-CR16R17-NH-, -alquil C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquil C1-2-CO-NR20-alquilo C1-3-, -alquil C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, -NR22-CO-alquil C1-3-NH-, -alquil C1-3-NH-CO-Het20-, alquil C1-2-CO-Het21-CO-, o -Het22 -CH2-CO-NH-alquilo C1-3-;

X1 representa O, -O-alquilo C1-2-, -O-N=CH-, NR11 o -NR11-alquilo C1-2-;

X2 representa un enlace directo, -alquilo C1-2-, O, -O-alquilo C1-2-, -O-N=CH-, NR12 o NR12-alquilo C1-2-;

R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi;

R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het16-carbonilo-, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, Ar5 o Het1;

R3 representa hidrógeno;

R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquiloxi C1-4- o R4 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4- o Het2-;

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-carbonilo-;

R13 representa hidrógeno o Het14-alquilo C1-4;

R14 y R15 representan hidrógeno;

R16 representa hidrógeno o alquilo C1-4 sustituido con hidroxi;

R17 representa hidrógeno o alquilo C1-4, en particular hidrógeno o metilo;

R18 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo; R19 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R20 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R21 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het23-alquil C1-4-carbonilo- o R21 representa mono- o di (alquil C1-4) aminoalquil C1-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxi C1-4;

R22 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-4 ;

Het1 representa tiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4 -, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- mono- o di (alquil C1-4) amino- o amino-carbonilo-;

Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-;

Het3 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het3 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-;

Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-;

Het16 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo;

Het20 representa pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperidinilo o hidroxi-pirrolidinilo, preferentemente pirrolidinilo o hidroxi-pirrolidinilo;

Het21 representa pirrolidinilo o hidroxi-pirrolidinilo;

Het22 representa pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo.

4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que: Z representa NH; Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C2-9-, -alquiloxi C1-5-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-6-

NH-CO-, CO-alquilo C1-7-, -alquil C1-7-CO- o alquil C1-6-CO-alquilo C1-6;

X1 representa O, -O-alquilo C1-2-, -O-N=CH-, NR11 o -NR11-alquilo C1-2-;

X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, -O-N=CH-, NR12 o NR12-alquilo C1-2-; R1 representa hidrógeno, ciano, halo o hidroxi, preferentemente halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het16-carbonilo-, alquinilo C2-6-, Ar5 o Het1;

R3 representa hidrógeno;

R4 representa hidroxi, alquiloxi C1-4- o R4 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4- o Het2-; R12 representa hidrógeno, alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-carbonilo-;

R13 representa Het14-alquilo C1-4;

Het1 representa tiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- mono- o di (alquil C1-4) amino- o amino-carbonilo-;

Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-;

Het3 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het3 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-;

Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-; Het16 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo o pirrolidinilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: Z representa NH; Y representa -alquilo C3-9-, -CO-alquilo C1-7- o -alquil C1-7-CO-; X1 representa -NR11-, -O- u -O-CH2-; X2 representa un enlace directo, -O- u -O-CH2-; R1 representa halo; R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi o alquinilo C2-6-; R3 representa hidrógeno; R4 representa alquiloxi C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4- o Het2-;

R12 representa alquilo C1-4 o R12 representa alquiloxi C1-4-carbonilo;

Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4-;

Het3 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het3 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-;

Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino o alquilo C1-4-.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Z representa NH;

Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C2-9-, -alquil C3-7-CO-NH opcionalmente sustituido con amino, mono-o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquenil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino- o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR14-COalquilo C1-5-, -alquil C1-6-CO-NH-, -alquil C1-5-CO NR15-alquilo C1-5-, -alquil C1-3-NH-CO-Het20-, -alquil C1-2-COHet21-CO-, -alquil C1-2-NH-CO-CR16R17-NH-, -alquil C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquil C1-2-CO-NR20-alquilo C1-3-, o -NR22-CO-alquil C1-3-NH-;

X1 representa un enlace directo, O u -O-alquilo C1-2-;

X2 representa un enlace directo, -CO-alquilo C1-2-, -NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -O-N=CH- o -alquilo C1-2-; R1 representa hidrógeno o halo; R2 representa hidrógeno o halo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno o alquiloxi C1-4; R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4;

R13 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R14 representa hidrógeno; R15 representa hidrógeno; R16 y R17 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R18 y R19 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo o hidroxi;

R20

y R21 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alquiloxi C1-4;

Het20, Het21 y Het22 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

17. bromo-8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 19-octahidro-20-metoxi-13-metil-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5b][6, 1, 12]benzoxadiazaciclopentadecina, 17-bromo-8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 19-octahidro-20-metoxi-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5b][6, 1, 12]benzoxadiazaciclopentadecina, 19-cloro-8, 9, 10, 11, 13, 14, 16, 21-octahidro-22-metoxi-13- (2-metilpropil) -4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5b][6, 1, 10, 13]benzoxatriazacicloheptadecin-12, 15-diona,

19. cloro-8, 9, 10, 11, 13, 14, 16, 21-octahidro-22-metoxi-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5b][6, 1, 10, 13]benzoxatriazacicloheptadecin-12, 15-diona,

19. cloro-18-fluoro-9, 10, 11a, 12, 13, 14, 16, 21-octahidro-22-metoxi-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5-b]pirrlo[2, 1k][6, 1, 9, 12]benzoxatriazaciclopentadecin-11 (8H) -ona,

18. cloro-9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20-octahidro-21-metoxi-14-metil-4, 6-etanodiilideno-8H-pirimido[4, 5b][6, 1, 10, 13]benzoxatriazaciclohexadecina,

19. cloro-8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 21-decahidro-22-metoxi-15-metil-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5b][6, 1, 11, 14]benzoxatriazacicloheptadecina,

17. cloro-8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 19-octahidro-20-metoxi-13-metil-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5b][6, 1, 9, 12]benzoxatriazaciclopentadecina,

21. cloro-8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 18, 23-decahidro-25-metoxi-12H-4, 6-etanodiilideno-13, 17-metanopirimido[4, 5-b] [6, 1, 10, 16]benzoxatriazaciclononadecin-12-ona,

18. cloro-8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 20-octahidro-21-metoxi-13, 14-dimetil-4, 6-etanodiilideno-12H-pirimido[4, 5b][6, 1, 10, 13]benzoxatriazaciclohexadecin-12-ona,

19. cloro-15-etil-9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 21-octahidro-22-metoxi-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5b][6, 1, 11, 14]benzoxatriazacicloheptadecin-13 (8H) -ona, o 19-cloro-9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 21-octahidro-22-metoxi-14, 15-dimetil-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5b][6, 1, 11, 14]benzoxatriazacicloheptadecin-13 (8H) -ona.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto es 17-bromo-8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 19ºctahidro-20-metoxi-13-metil-4, 6-etanodiilidenopirimido[4, 5-b][6, 1, 12]benzoxadiazaciclopentadecina.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el sustituyente X2 está en la posición 2', el sustituyente R1 el sustituyente está en la posición 4', el sustituyente R2 está en la posición 5', el sustituyente R3 está en la posición 3 y el sustituyente R4 en la posición 7 de la estructura de fórmula (I) .

10. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como inhibidor de quinasa.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como medicamento.

12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de proliferación celular tales como aterosclerosis, restenosis y cáncer.

13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad inhibidora de quinasa eficaz de un compuesto como el descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

14. Un procedimiento para preparar un compuesto según las reivindicaciones 1 a 8, que comprende

a) acoplar las 6-acetoxi-quinazolinas de fórmula (II) con las anilinas sustituidas adecuadas de fórmula (III) para proporcionar los intermedios de fórmula (IV) , y desproteger los intermedios de fórmula (IV) seguido mediente el cierre del anillo en condiciones adecuadas, b) desproteger los intermedios de fórmula (IVb) seguido por formación del éter correspondiente usando el alcohol aminado apropiado bajo condiciones convencionales proporciona los intermedios de fórmula (XXVIII) . A continuación, la desprotección seguida por cierre del anillo proporciona los compuestos deseados de fórmula 5 (I'b) .

V = grupo protector tal como por ejemplo, grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo o, en el caso de química de estado sólido, V representa la resina a la cual está unida el resto de la molécula.

R17 representa Ar3, Ar4-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquenilo de C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 o R17 representa alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo o Het3-carbonilo, donde Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10 y Het3 se definen como para los compuestos de fórmula (I)

Y1 e Y2 representan cada uno de manera independiente un alquilo C1-5, CO-alquilo C1-5, CO-CH2R16-NH-.

15. Uso de un intermedio de fórmula (III)

las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que V representa hidrógeno o un grupo protector seleccionado preferentemente del grupo que consiste en metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, bencilo o trialquilsililo;

Y representa -alquilo C3-9-, -alquenilo C3-9-, -alquil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquenil C3-7-CO-NH- opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino-, -alquiloxi C1-5-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR13-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-NR14-CO-alquilo C1-5-, -alquil C1-5-CO-NR15-alquilo C1-5-, -alquil C1-6-CO-NH-, -alquil C1-6-NH-CO-, -alquil C1-3-NH-CS-Het20-, -alquil C1-3-NH-CO-Het20-, alquil C1-2-CO-Het21-CO, -Het22-CH2-CO-NH-alquilo C13-, -CO-NH-alquilo C1-6-, -NH-CO-alquilo C1-6-, -CO-alquilo C1-7-, -alquil C1-7-CO-, -alquil C1-6-CO-alquilo C1-6-, -CO-Het20-, -alquil C1-2-NH-CO-CR16R17-NH-, -alquil C1-2-CO-NH-CR18R19-CO-, -alquil C1-2-CO-NR20-alquilo C1-3-, -alquil C1-2-NR21-CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, o -NR12-CO-alquil C1-3-NH- ;

X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -ON=CH-o -alquilo C1-2-;

R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-2-, alquilo C1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;

R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, alquil C1-4-carbonilo-, aminocarbonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquil C1-4-carbonilo- en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-;

R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6;

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het18-alquilo C1-4-, fenil-alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het17, alquenil C2-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con Het19-alquil C1-4-aminocarbonilo-, alquenil C2-4sulfonilo-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o R12 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R13

representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het13, Het14-alquilo C1-4-o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het15-alquilo C1-4- o alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-;

R16 y R17 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino;

R18 y R19 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino;

R20

y R22 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi o alquiloxi C1-4;

R21 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het23-alquil C1-4-carbonilo- o R21 representa mono- o di (alquil C1-4) aminoalquil C1-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxi C1-4;

Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4- mono- o di (alquil C1-4) amino- o amino-carbonilo-;

Het13 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het14 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het15 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1, 3, 2-dioxaborolano o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, 5 alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het18 y Het19 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het20, Het21 y Het22 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4 hidroxi-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquil C1-4-sulfonilo-, alquil C1-4-sulfonilamino-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C1-4- o alquilo C1-4

en la síntesis de un compuesto según la reivindicación 1.

16. Un intermedio de fórmula (XXX)

las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la 20 que Y y Y2 representan cada uno independientemente un alquilo C1-5, alquilo C1-6, CO-alquilo C1-6, CO-alquilo C1-5, Het22-CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, Het20, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-alquilo C1-3-, -alquil C1-2-NR21-CH2-CO- o COalquil C1-3-NH-;

X1 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR11, -NR11-alquilo C1-2-, -CH2-, -O25 N=CH-o -alquilo C1-2-;

X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -ON=CH-o -alquilo C1-2-;

R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes 30 seleccionados de hidroxi o halo;

R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, alquil C1-4-carbonilo-, aminocarbonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquil C1-4-carbonilo- en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C1-4-, amino-, mono- o di (alquil C1-4) amino-, alquil C1-4-sulfonilo- o fenilo;

R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, Het8, aminosulfonilo-, mono- o di (alquil C1-4) -aminosulfonilo, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxicarbonil-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6, Het9-carbonil-alquilo C1-4-, Het10-carbonilo-, polihidroxi-alquilo C1-4-, Het11-alquilo C1-4- o Ar2alquilo C1-4-;

R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het4, hidroxialquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-;

R11 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het5, Het6-alquilo C1-4-, alquenil C2-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con Het7-alquil C1-4-aminocarbonilo-, alquenil C2-4-sulfonilo-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R12 representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het17, Het18-alquilo C1-4-, alquenil C2-4-carboniloopcionalmente sustituido con Het19-alquil C1-4-aminocarbonilo-, alquenil C2-4-sulfonilo-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R16 y R17 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino;

R18 y R19 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, 15 indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino;

R21 representa hidrógeno, alquilo C1-4, Het23-alquil C1-4-carbonilo- o R21 representa mono- o di (alquil C1-4) aminoalquil C1-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina o alquiloxi C1-4;

R23

representa Ar3, Ar4-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 o R23 representa alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de 20 alquiloxi C1-4, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo o Het3-carbonilo;

Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4- mono- o di (alquil C1-4) amino- o amino-carbonilo-;

Het2 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en el que dicho Het2 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino-, mono- o di (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4-, aminoalquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino-sulfonilo-, aminosulfonilo-;

Het3, Het4 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het3, Het4 o Het8 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi-, amino-, alquilo C1-4-, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4-, aminosulfonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminosulfonilo o amino-alquilo C1-4-;

Het5 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het6 y Het7 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes 40 seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het9 y Het10 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het9 o Het10 es alquilo C1-4, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4- o amino-alquilo C1-4-

45 opcionalmente sustituido;

Het11 representa un heterociclo seleccionado de indolilo o Het12 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo o ditianilo en el que dicho Het12 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halo, amino, alquilo C1-4-, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, hidroxi-alquiloxi C1-4-alquilo C1-4-, mono- o di (alquil C1-4) amino- o mono- o di (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4-;

Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1, 3, 2-dioxaborolano o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 5 de alquilo C1-4; y Het17 representa un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het18 y Het19 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het20, Het21 y Het22 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de pirrolidinilo, 2pirrolidinonilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4- o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Het23 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-;

Ar1, Ar3, Ar4 y Ar5 representan cada uno independientemente fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquil C1

4-sulfonilo-, alquil C1-4-sulfonilamino-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C1-4- o alquilo C1-4.

17. Uso de un intermedio según la reivindicación 16 en la síntesis de un compuesto según la reivindicación 1.

18. Un intermedio de fórmula (XXXIII)

las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en el que m representa 1, 2, 3 o 4;

X2 representa un enlace directo, O, -O-alquilo C1-2-, CO, -CO-alquilo C1-2-, NR12, -NR12-alquilo C1-2-, -CH2-, -ON=CH-o alquilo C1-2;

Y3 representa un alquilo C1-5, CO-alquilo C1-5 o CO-CR16R17-NH- o alquil C1-5-CO-opcionalmente sustituido con amino, mono- o di (alquil C1-4) amino o alquiloxi C1-4-carbonilamino;

R1 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, formilo, alcoxi C1-6-, alquilo C1-6-, halo-fenil-carbonilamino-, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o halo;

R2 representa hidrógeno, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonilo-, Het16-carbonilo-, alquiloxi C1-4-carbonilo-, alquil C1-4-carbonilo-, aminocarbonilo-, mono- o di (alquil C1-4) aminocarbonilo-, Het1, formilo, alquilo C1-4-, alquinilo C2-6-, cicloalquilo C3-6-, cicloalquiloxi C3-6-, alcoxi C1-6-, Ar5, Ar1-oxi-, dihidroxiborano, alcoxi C1-6- sustituido con halo, alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o NR5R6, alquil C1-4-carbonilo- en el que dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidroxi o alquiloxi C1-4-;

R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquiloxi C1-4-, amino-, mono- o di (alquil C1-4) amino-, alquil C1-4-sulfonilo- o fenilo;

R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4;

R12

representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilo-, Het18-alquilo C1-4-, fenil-alquiloxi C1-4-carbonil-Het17, alquenil C2-4-carbonilo- opcionalmente sustituido con Het19-alquil C1-4-aminocarbonilo-, alquenil C2-4sulfonilo-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4- o fenilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, hidroxi, amino o alquiloxi C1-4-;

R16 y R17 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo, indolilo, metilsulfuro, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoilo o guanidino;

R23

representa Ar3, Ar4-alquilo C1-4, alquilo C1-4, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con Het12 o R23 representa alquilo C1-4 sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquiloxi C1-4, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo o Het3-carbonilo;

Het1 representa un heterociclo seleccionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo o pirrolidinilo en el que dicho Het1 está opcionalmente sustituido con amino, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4-, fenilo, fenil-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4alquilo C1-4- mono- o di (alquil C1-4) amino- o amino-carbonilo-;

Het16 representa un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1, 3, 2-dioxaborolano o piperidinilo en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4;

Het18 y Het19 representan cada uno independientemente un heterociclo seleccionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o cuando sea posible dos o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, hidroxi-alquilo C1-4-, alquiloxi C1-4-alquilo C1-4 o polihidroxi-alquilo C1-4-; y Ar1 y Ar5 representan cada uno independientemente fenilo opcionalmente sustituido con ciano, alquil C1-4sulfonilo-, alquil C1-4-sulfonilamino-, aminosulfonilamino-, hidroxi-alquilo C1-4, aminosulfonilo-, hidroxi-, alquiloxi C14- o alquilo C1-4.

19. Uso de un intermedio según la reivindicación 18 en la síntesis de un compuesto según la reivindicación 1.