Derivados de pirrol adecuados para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Compuestos seleccionados del grupo

N-Metilamida de ácido 4-{4-[5-(4-cloro-3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(4-cloro-3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{4-[5-(3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{4-[5-(2-metoxi-5-trifluormetil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{4-[5-(3-cloro-6-metoxi-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(3-cloro-6-metoxi-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(2-metoxi-5-trifluormetil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(2,5-dimetoxi-4-cloro-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(4-brom-3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(3-trifluormetil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(4-ter.-butil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(3,4-dicloro-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4- {3-[5-(4-cloro- 3- metil- 6- metoxi- fenilcarbamoil)- 1H- pirrol- 3- il]-fenoxi}-piridin- 2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(2,4-dimetoxi-5-trifluormetoxi-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(2-dimetilamino-5-trifluormetil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(2-(2-metilamino-etoxi)-5-metil-fenilcarbamoil)-1 H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-metil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

N-Metilamida de ácido 4-{3-[5-(2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-5-metil-fenilcarbamoil)-1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

así como sus solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas lasproporciones.

Derivados de pirrol adecuados para el tratamiento de enfermedades proliferativas El objeto fundamental de la presente invención se basa en descubrir nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pudieran utilizarse para la producción de medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, principalmente de la serina/treonina quinasa, desempeñan un papel, también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para tratar enfermedades mediadas por quinasas.

La presente invención se refiere a compuestos individuales según la reivindicación 1 como inhibidores de Rafquinasas.

La fosforilación de proteína es un proceso fundamental para la regulación de funciones celulares. La acción coordinada tanto de proteínas quinasas como de fosfatasas controla los grados de fosforilación y, por lo tanto, la actividad de proteínas dianas específicas. Uno de los roles predominantes de la fosforilación de proteínas en la transducción de señales consiste en que las señales extracelulares son amplificadas y propagadas por una cascada de eventos de fosforilación y desfosforilación de proteínas, por ejemplo en la vía p21ras/raf.

El gen p21ras se descubrió como un oncogén de los virus del sarcoma de ratas de Harvey y de Kirsten (H-Ras y K-Ras) . En seres humanos las mutaciones características en el gen celular ras (c-Ras) están asociadas con muchos tipos diferentes de cáncer. De estos alelos mutantes, que hacen al Ras activo constitutivamente, se mostró que transforman a las células en cultivo como, por ejemplo, a la línea de células de murinos NIH 3T3.

El oncogén p21ras es un factor importante que contribuye en el desarrollo y la progresión de los carcinomas sólidos humanos y muta en el 30 % de todos los carcinomas humanos (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 16574; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9) . En su forma normal, no mutada, la proteína Ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales que se controla mediante receptores de factor de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 279-83) .

Bioquímicamente, Ras es una proteína que enlaza al nucleótido guanina, y la alternancia entre una forma activada enlazada a GTP y una forma en reposo enlazada a GDP está controlada estrictamente por la actividad GTPasa endógena de Ras y otras proteínas reguladoras. El producto génico de Ras se enlaza a trifosfato de guanina (GTP) y disfosfato de guanina (GDP) e hidroliza GTP en GDP. Ras es activa en estado enlazado a GTP. En los mutantes Ras en células cancerosas, se debilita la actividad GTPasa endógena y, por consiguiente, la proteína emite señales promotoras de crecimiento a los efectores "downstream" (aguas abajo) , como por ejemplo a la enzima Raf-quinasa. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que tienen estos mutantes (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53) . El proto-oncogén Ras requiere un proto-oncogén C-Raf-1 funcionalmente intacto con el fin de transducir señales de crecimiento y diferenciación iniciadas por tirosina-quinasas receptoras y no receptoras en los eucariotas superiores.

La Ras activada es imprescindible para la activación del proto-oncogén C-Raf-1 aunque entretanto los pasos bioquímicos a través de los cuales Ras activa la quinasa (serina/treonina) de proteína Raf-1, están bien caracterizados. Se mostró que la inhibición del efecto de Ras activa, por inhibición de la vía de señalización de la Raf-quinasa mediante la administración de anticuerpos desactivantes contra Raf-quinasa o mediante coexpresión de Raf-quinasa negativa o MEK dominante negativa (MAPKK) , el sustrato de la Raf-quinasa, que conduce a la reversión de células transformadas hacia el fenotipo de crecimiento normal, véase: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 42628) y para una reseña Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000) , 88, 229-279.

De manera similar se ha relacionado la inhibición de Raf-quinasa (por oligodesoxinucleótidos- antisentido) in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una serie de diferentes tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75; Geiger et al. (1997) , Clin. Cancer Res. 3 (7) :1179-85; Lau et al. (2002) , Antisense Nucl. Acid. Drug Dev. 12 (1) : 11-20; Mc Phillips et al. (2001) , Br. J. Cancer 85 (11) : 1754-8) .

Las proteínas quinasas específicas de Raf-serina y de treonina son enzimas citosólicas, que estimulan el crecimiento en una serie de diferentes sistemas celulares (Rapp, U.R., et al. (1988) en The Oncogene Handbook; T. Curran, E.P. Reddy y A. Skalka (editores) Elsevier Science Publishers; Holanda, páginas 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter y Melchers (editores) , Berlín, editorial Springer-Verlag 166:129-139) .

Se caracterizaron tres isozimas:

C-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015) . A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609) , y B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. Et al. (1990) Oncogene:1775) . Estas enzimas se diferencian por su expresión en diferentes tejidos. Raf-1 se expresa en todos los órganos y en todas las líneas celulares que se investigaron y A- y B-Raf se expresan en tejidos urogenitales y del cerebro (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351) .

Genes Raf son proto-oncogenes: pueden iniciar la transformación maligna de células cuando se expresan en formas modificadas específicamente. Modificaciones genéticas que conducen a activación oncogénica generan una proteína quinasa activa, de modo constitutivo por supresión o interferencia con un dominio regulador negativo Nterminal de la proteína (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) en Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima y P. K. Vogt (editores) Japan Scientific Press, Tokio) . La microinyección en células NIH 3T3 de versiones activadas de modo oncogénico, pero no de tipo silvestre de la proteína Raf, preparada con vectores de expresión de Escherichia coli conduce a la transformación morfológica y estimula la síntesis de ADN (Rapp, U.R., et al. (1987) en Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, y P. K. Vogt (editores) Japan Scientific Press, Tokio; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833) . Se identificaron mutantes activantes de B-Raf en diferentes tipos de cánceres humanos, por ejemplo de colon, de ovario, melanomas y sarcomas (Davies, H. et al. (2002) , Nature 417, 949-945; publicado online el 9 de junio de 2002, 10.1038/nature00766) . La mutación preponderante es una única sustitución fosfomimética en el domino de activación de la quinasa (V599E) , que conduce a una actividad de quinasa constitutiva y a una transformación de células NIH3T3.

El proceso de angiogénesis representa el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, por lo regular capilares, a partir del sistema vascular existente. La angiogénesis se define de tal modo que comprende (i) la activación de células endoteliales; (ii) una permeabilidad vascular elevada; (iii) desintegración subsiguiente de la membrana basal y extravasación de componentes de plasma que conducen a la formación de una matriz extracelular temporal de gel de fibrina; (iv) la proliferación y movilización de células endoteliales; (v) la reorganización de células endoteliales movilizadas para la formación de capilares funcionales; (vi) la formación de secciones capilares y (vii) el depósito de una membrana basal así como el reclutamiento de células perivasculares hacia los vasos recién formados.

Una angiogénesis normal se activa durante el crecimiento del tejido, desde el desarrollo embrionario hasta la madurez, y luego entra en un período de tiempo de reposo relativo durante la vida adulta.

Una angiogénesis normal también se activa durante la cicatrización y en estadios determinados del ciclo reproductor femenino. La angiogénesis inadecuada o patológica se ha asociado con numerosos estados de enfermedad, incluyendo diversas retinopatías; enfermedad isquémica, aterosclerosis;... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo N-Metilamida de ácido 4-{4-[5- (4-cloro-3-trifluormetil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (4-cloro-3-trifluormetil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{4-[5- (3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{4-[5- (2-metoxi-5-trifluormetil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (3-cloro-4-metil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{4-[5- (3-cloro-6-metoxi-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (3-cloro-6-metoxi-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (2-metoxi-5-trifluormetil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (2, 5-dimetoxi-4-cloro-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (4-brom-3-trifluormetil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (3-trifluormetil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (4-ter. butil-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (3, 4-dicloro-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, N-Metilamida de ácido 4- {3-[5- (4-cloro- 3- metil- 6- metoxi- fenilcarbamoil) - 1H- pirrol- 3- il]-fenoxi}-piridin- 2

carboxílico, N-Metilamida de ácido 4-{3-[5- (2, 4-dimetoxi-5-trifluormetoxi-fenilcarbamoil) -1H-pirrol-3-il]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,