Derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de neurofibromatosis.

Un compuesto de fórmula (II), 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida

N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

para uso en un método para el tratamiento o laprevención de tumores cerebrales benignos de neurofibromatosis no cancerosa tipo 1.

Derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de neurofibromatosis.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para uso en un método para el tratamiento de, y la preparación de un medicamento para el tratamiento de, tumores cerebrales benignos de neurofibromatosis no cancerosa tipo 1, y realizaciones relacionadas de la invención, todo como se menciona en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

WO 2005/049032 se relaciona con la inhibición de la forma mutante de KIT. WO 2004/005281 divulga derivados de pirimidilaminobenzamida y su actividad sobre diferentes tirosina quinasas, incluyendo PDGFR. Badache et al., Oncogene 17 (6) , p. 795 - 800 (1998) divulga la tirfostina 9 que se enlaza a proteína en forma covalente en su calidad de inhibidora de la proliferación de células de Schwann derivadas de NFS. Weisberg et al., Cancer Cell 7 (2) , p. 129 141 (2005) divulga AMN107 como inhibidor de quinasas. La neurofibromatosis (NF) es un trastorno genético que afecta los huesos, el tejido blando, la piel y el sistema nervioso. Se clasifica en neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromatosis tipo 2 (NF2) , que se presenta aproximadamente en 1 en 3.000 y 1 en 50.000 nacimientos, respectivamente. Los trastornos se presentan como resultado de defectos genéticos, con NF1 que resulta de una mutación sobre un gen localizado en el cromosoma 17 y NF2 en el cromosoma 22.

La neurofibromatosis (NF) es un desorden genético que afecta al sistema óseo, tejido suave piel, y nervioso. Se clasifica en la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromatosis tipo 2 (NF2) , que ocurre en aproximadamente 1 de cada 3.000 y 1 de cada 50.000 nacimientos, respectivamente. Los trastornos se producen como resultado de defectos genéticos, con NF1 resultante de una mutación en un gen localizado en el cromosoma 17 y NF2 en el cromosoma 22.

NF1, también conocida como la enfermedad de von Recklinghausen, es una enfermedad hereditaria observada en aproximadamente 1 de cada 4.000 nacidos vivos en los EE.UU. NF1 se caracteriza por una tríada de manchas de color café con leche (decoloraciones de la piel) , neurofibromas cutáneos y nódulos de Lisch en el iris. Otras características de este trastorno pueden incluir displasia esquelética, displasias vasculares, problemas de aprendizaje, convulsiones y otros tumores que se originan en la cresta neural, tales como feocromocitomas. Además, alrededor del 10 - 15% de los pacientes con NF1 tienen astrocitomas de bajo grado, y menos comúnmente, ependimomas o meningiomas.

NF2, se caracteriza por schwannomas vestibulares bilaterales con síntomas asociados de tinnitus, pérdida de audición y disfunción del equilibrio. Otros hallazgos incluyen schwannomas de otros nervios craneales y periféricos, meningiomas y catarata subcapsular posterior juvenil.

Ambas formas de NF se caracterizan por el crecimiento de tumores benignos llamados neurofibromas. Estos tumores pueden crecer en cualquier parte del cuerpo donde haya células nerviosas. Esto incluye nervios justo por debajo de la superficie de la piel, así como los nervios más profundos dentro del cuerpo, la médula espinal y/o el cerebro. Los neurofibromas generalmente se originan en las fibras nerviosas periféricas.

En NF1, los neurofibromas crecen más comúnmente sobre la piel o en el nervio del ojo. Un tumor que crece en el nervio del ojo se llama un glioma óptico, y si crece lo suficiente puede causar problemas con la visión, incluso ceguera.

Si no se trata, un neurofibroma puede causar un daño severo al nervio lo que conduce a la pérdida de función en el área estimulada por ese nervio, tal como la malformación de los huesos largos, la curvatura de la columna vertebral, baja estatura y deficiencia de la hormona de crecimiento. Los tumores en el nervio óptico puede causar pérdida de la visión, en el tracto gastrointestinal pueden causar sangrado u obstrucción, en el cerebro pueden conducir a dificultades de aprendizaje (problemas del habla) , problemas de comportamiento (problemas de aprendizaje o retardo mental) , problemas de audición, mayor riesgo de epilepsia.

En la actualidad, el único tratamiento disponible para la NF es la cirugía.

El gen para la NF1 codifica neurofibromina, un supresor tumoral postulado para funcionar en parte como una proteína que activa la Ras GTPasa. Ras es un componente secuencia abajo de PDGFR y de señalización de los receptores Kit, que se ha encontrado que se expresa en células positivas para NF1.

Como un inhibidor tanto de PDGFR como de la señalización del receptor Kit, AMN107 tiene el potencial para ser de beneficio en el tratamiento de la NF.

Resumen de la divulgación y de la invención

La presente invención se refiere a las realizaciones mencionadas en las reivindicaciones que se incorporan aquí por referencia.

La presente divulgación también describe el uso de compuestos de pirimidilaminobenzamida de fórmula (I) (en lo sucesivo, "DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA") :

en donde

R1 representa hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, 15 alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior o fenil-alquilo inferior;

R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales idénticos o diferentes R3, cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene 0, 1, 2

o 3 átomos de nitrógeno en el anillo y 0 o 1 átomo de oxígeno y 0 o 1 átomo de azufre, donde dichos grupos en cada 20 caso no están sustituidos o están mono o polisustituidos; y

R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, carbamoilo Nmonosustituido o carbamoilo N, N-disustituido, amino, amino mono o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono o bicíclico que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo y 0 o 1 átomo

de oxígeno y 0 o 1 átomo de azufre, donde dichos grupos en cada caso no están sustituidos o están mono o polisustituidos.

R1 y R2, juntos, representan alquileno con 4 átomos de carbono, 5 o 6, opcionalmente mono-o di-sustituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono o disustituido, oxo, piridilo,

pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con 4 o 5 átomos de carbono; oxaalquileno con 1 oxígeno y 3 o 4 átomos de carbono; o azaalquileno con 1 nitrógeno y 3 o 4 átomos de carbono en donde el nitrógeno no está sustituido o está sustituido por alquilo inferior, fenil-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoilo-alquilo inferior, carbamoilo N-monosustituido o N, N-disustituido-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo;

R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y

un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIP1 L1-PDGFRa o por TEL

PDGFRº, especialmente para el tratamiento curativo y/o profiláctico de leucemia mielomonocítica, síndrome hipereosinofílico, leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipereosinofílico con resistencia al imatinib o leucemia mielomonocítica con resistencia al imatinib.

La presente divulgación se refiere además al uso de compuestos de fórmula (I) para el tratamiento o la prevención

45 de enfermedades mieloproliferativas inducidas por FIP1 L1-PDGFRa o por TEL-PDGFRº, especialmente para el tratamiento curativo y/o profiláctico de leucemia mielomonocítica, leucemia eosinofílica crónica, síndrome hipereosinofílico y síndrome hipereosinofílico con resistencia al imatinib.

Los términos generales usados aquí anteriormente y en lo sucesivo preferiblemente tienen dentro del contexto de 50 esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

Donde se menciona más arriba y más adelante fórmula (I) , esta puede ser reemplazada con fórmula (II) , definiendo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II) , 4-metil-3-[[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3 (trifluorometil) fenil] benzamida

N-óxidos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en un método para el tratamiento o la prevención de tumores cerebrales benignos de neurofibromatosis no cancerosa tipo 1.

2. El uso de un compuesto de fórmula (II) :

o

un N-óxido o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de una composición farmacéutica 10 para el tratamiento de tumores cerebrales benignos de neurofibromatosis no cancerosa tipo 1.

3. Una preparación farmacéutica para uso en un método para el tratamiento de tumores cerebrales benignos de neurofibromatosis no cancerosa tipo 1, que comprende un compuesto de fórmula (II) :

o un N-óxido o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Una combinación del compuesto de la fórmula (II) :

un N-óxido o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y al menos otro compuesto farmacéuticamente activo, para uso en el tratamiento de tumores benignos de neurofibromatosis no cancerosa tipo 1.

5. la combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el otro compuesto farmacéuticamente activo es imatinib.