Derivados de piridazinona.

Compuestos de la fórmula I

donde

D significa un heterociclo insaturado o aromático de cinco o seis miembros con 1 a 3 átomos de N,

O y/o S, el cualpuede estar no sustituido o mono-, bi- o trisustituido con Hal y/o A,

R1 significa OH, OA, O[C(R5)2]nAr, O[C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]pN(R5)2, N(R5)2, NR5[C(R5)2]nAr, NR+[C(R5)2]nHet,NR5[C(R5)2]pN(R5)2, COOR5, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2, CONR5[C(R5)2]pOR5, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet oCOA,

R2 significa H, A, Hal, OH, OA, N(R5)2, N≥CR5N(R5)2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A,SO2N(R5)2, S(O)mA, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R5)2]pN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, S[C(R5)2]pN(R5)2, S[C(R5)]nHet,NR5[C(R5)2]pN(R5)2,-NR5[C(R5)2]nHet, NHCON(R5)2, NHCONH[C(R5)2]pN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet,NHCO[C(R5)2]pN(R5)2, NHCO[C(R5)2]nHet, CON(R5)2, CONR5[C(R5)2]pN(R5)2, CONR5[C(R5)2]nHet, COHet, COA,O[C(R5)2]nNR5COZ, O[C(R5)2]nNR2COHet1, O[C(R5)2]nCyc[C(R5)2]nN(R5)2, O[C(R5)]nCyc[C(R5)]nOR5,O[C(R5)2]nCyC[C(R5)2]nHet1.**Fórmula**

Derivados de piridazinona

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El objeto fundamental de la invención era hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en especial aquellos que pudieran utilizarse para preparar medicamentos.

La presente revelación se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, en especial las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por las quinasas. La presente invención se refiere en especial a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de la Met-quinasa desempeñan un papel.

Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vías bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un proceso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se desprende de la presencia de muchas proteína quinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preponderantemente en los residuos de serina, treonina o tirosina y, por este motivo, las proteínas quinasas se clasificaron según la especificidad del sitio de fosforilación, es decir serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso ampliamente difundido en las células y puesto que los fenotipos celulares son influidos en mayor parte por la actividad de estas vías, en la actualidad se supone que una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades pueden atribuirse a la activación discrepante o las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasa. Como consecuencia se ha prestado atención considerable a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son caces de modular su actividad (véase artículo de síntesis: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279) .

El papel de la tirosina quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente de HGF (hepatocycte growth factor) se describe por parte de S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004) . El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrolindolina, es potencialmente adecuado para combatir el cáncer.

Otro inhibidor de Met-quinasa para terapia contra el cáncer se describe por parte de J.G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63 (21) , 7345-55.

H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) reportan sobre otro inhibidor de la tirosina quinasa para combatir el cáncer. El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor HGF c-Met. Además, allí se informa que HGF y Met contribuyen considerablemente al proceso maligno de diferentes formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por esto es deseable la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señal de las tirosina quinasas y/o serina/treonina-quinasas, principalmente de la Met-quinasa y es un objeto de la presente invención.

Se ha encontrado que los compuestos de la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas a la vez que una buena tolerancia.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-quinasa; a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias causadas por Met-quinasa tales como angiogénesis, cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, ateroesclerosis, oftalmopatías, tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmune, incluso enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Metquinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan la leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, del estómago, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presente revelación se dirige a procedimientos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Metquinasa. En especial, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o se pueden usar para recomponer la eficacia de ciertas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el aislamiento y el estudio de la actividad o la expresión de la Met-quinasa. Además, son apropiados en especial para usar en procedimientos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-quinasa.

Se puede mostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención se administran a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de las dolencias preexistentes. La prevención de la proliferación se logra administrando los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades progresivas, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El hospedero o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, de al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuar hasta que ya no se detecten esencialmente más células indeseables en el cuerpo.

Para identificar... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde D significa un heterociclo insaturado o aromático de cinco o seis miembros con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono-, bi- o trisustituido con Hal y/o A,

R1 significa OH, OA, O[C (R5) 2]nAr, O[C (R5) 2]nHet, O[C (R5) 2]pN (R5) 2, N (R5) 2, NR5[C (R5) 2]nAr, NR+[C (R5) 2]nHet, NR5[C (R5) 2]pN (R5) 2, COOR5, CON (R5) 2, CONR5[C (R5) 2]pN (R5) 2, CONR5[C (R5) 2]pOR5, CONR5[C (R5) 2]nHet, COHet o COA,

R2 significa H, A, Hal, OH, OA, N (R5) 2, N=CR5N (R5) 2, SR5, NO2, CN, COOR5, CON (R5) 2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N (R5) 2, S (O) mA, [C (R5) 2]nN (R5) 2, [C (R5) 2]nHet, O[C (R5) 2]pN (R5) 2, O[C (R5) 2]nHet, S[C (R5) 2]pN (R5) 2, S[C (R5) ]nHet, NR5[C (R5) 2]pN (R5) 2, -NR5[C (R5) 2]nHet, NHCON (R5) 2, NHCONH[C (R5) 2]pN (R5) 2, NHCONH[C (R5) 2]nHet, NHCO[C (R5) 2]pN (R5) 2, NHCO[C (R5) 2]nHet, CON (R5) 2, CONR5[C (R5) 2]pN (R5) 2, CONR5[C (R5) 2]nHet, COHet, COA, O[C (R5) 2]nNR5COZ, O[C (R5) 2]nNR2COHet1, O[C (R5) 2]nCyc[C (R5) 2]nN (R5) 2, O[C (R5) ]nCyc[C (R5) ]nOR5,

O[C (R5) 2]nCyC[C (R5) 2]nHet1,

Z O[C (R5) 2]nCR5 (NR5) 2COOR5, O[C (R5) 2]nNR5CO[C (R5) 2]nNR5COA, O[C (R5) 2]nNR5COOA, O[C (R5) 2]nCONR5-A,

O[C (R5) 2]nCO-NR5-[C (R5) 2]nHet1, O[C (R5) 2]nCONH2, O[C (R5) 2]nCONHA, O[C (R5) 2]nCONA2, O[C (R5) 2]nCO-NR5[C (R2) 2]nN (R5) 2 o OCOA, CR5 (NR5) 2CR5 (OR5) A,

R3 significa H o A,

R4 significa H, A o Hal,

R5 significa H o A',

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, SO2 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OH, F, Cl y/o Br,

A' significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F,

Cyc significa cicloalquileno con 3-7 átomos de C,

Ar significa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituidos o mono-, bi- o trisustituidos con Hal, A, OR5, N (R5) 2, SR5, NO2, CN,

COOR5, CON (R5) 2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N (R5) 2, S (O) mA, CO-Het1, [C (R5) 2]nN (R5) 2, [C (R5) 2]nHet1, O[C (R5) 2]pN (R5) 2, O[C (R5) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R5) 2, NHCOO[C (R5) 2]pN (R5) 2, NHCOO[C (R5) 2]nHet1, NHCONH[C (R5) 2]pN (R5) 2, NHCONH[C (R5) 2]nHet1, OCONH[C (R5) 2]pN (R5) 2 y/o OCONH[C (R5) 2]nHet1,

Het significa un heterociclo mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono-, bi- o trisustituido con Hal, A, OR5, N (R5) 2, SR5, NO2, CN, COOR5,

CON (R5) 2, NR5COA, NR5SO2A, SO2N (R5) 2, S (O) mA, CO-Het1, [C (R5) 2]nN (R5) 2, [C (R5) 2]nHet1, O[C (R5) 2]pN (R5) 2, O[C (R5) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R5) 2, NHCOO[C (R5) 2]pN (R5) 2, NHCOO[C (R5) 2]nHet1, NHCONH[C (R5) 2]pN (R5) 2, NHCONH[C (R5) 2]nHet1, OCONH[C (R5) 2]pN (R5) 2, OCONH[C (R5) 2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Het1 significa un heterociclo monocíclico saturado con 1 a 2 átomos de N y/o O, el cual puede estar mono- o 15 bisustituido con A, OA, OH, Hal y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Hal significa F, Cl, Br o I,

m significa 0, 1 o 2,

n significa 0, 1, 2, 3 o 4,

p significa 2, 3, 4, 5, o 6,

q significa 1, 2, 3, 4 o 5,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R1 significa OH, OA, O[C (R5) 2]nAr, N (R5) 2, CON (R5) 2 o NR5[C (R5) 2]nAr,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, donde R2 significa (C (R5) 2]nHet u O[C (R5) 2]pN (R5) 2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las 30 proporciones.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, donde R3 significa H o Metilo,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, donde Ar significa fenilo, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, donde A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, donde R4 significa H,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, donde Het significa un heterociclo monocíclico aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar no sustituido o mono- o bisustituido con [C (R5) 2]nHet1,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, donde Het significa pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o isoxazolilo,

en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos con [C (R5) 2]nHet1,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

10. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-9, donde Het1 significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos con =O y/o A,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-10, donde D significa tiazol-diilo, tiofen-diilo, furan-diilo, pirrol-diilo, oxazol-diilo, isoxazol-diilo, oxadiazol-diilo, pirazol-diilo, imidazol-diilo, tiadiazol-diilo, piridazin-diilo, pirazin-diilo, piridin-diilo o pirimidin-diilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bi- o trisustituidos con Hal y/o A,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

12. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-11, donde R1 significa OH, OA, O[C (R5) 2]nAr, N (R5) 2, CON (R5) 2 o NR5[C (R5) 2]nAr,

R2 significa [C (R5) 2]nHet o O[C (R5) 2]pN (R5) 2,

R3 significa H o metilo,

R4 significa H,

R5 significa H o A',

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F,

y/o donde uno o dos Grupos CH2 pueden estar reemplazados por O,

A' significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Ar significa fenilo, Het significa un heterociclo monocíclico aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar sin sustituir o

mono- o bisustituido con [C (R5) 2]nHet1,

Het1 significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos con =O y/o A, D significa tiazol-diilo, tiofen-diilo, furan-diilo, pirrol-diilo, oxazol-diilo, isoxazol-diilo, oxadiazol-diilo, pirazol-diilo, imidazol-diilo, tiadiazol-diilo, piridazin-diilo, pirazin-diilo, piridin-diilo o pirimidin-diilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar mono-, bi- o trisustituidos con Hal y/o A,

Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2, 3 o 4, p significa 2, 3, 4, 5, o 6, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las

proporciones.

13. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-12, donde R1 significa OH, OA, O[C (R5) 2]nAr, N (R5) 2, CON (R5) 2 o NR5[C (R5) 2]nAr,

R2 significa [C (R5) 2]nHet o O[C (R5) 2]pN (R5) 2,

R3 significa H o metilo,

R4 significa H,

R5 significa H o A',

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden estar reemplazados por F, y/o donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, A' significa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, Ar significa fenilo, Het significa pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o isoxazolilo,

en cuyo caso los residuos también pueden estar mono- o bisustituidos con [C (R5) 2]nHet1,

Het1 significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo o imidazolidinilo, en cuyo caso los residuos también pueden estar sustituidos una vez con A, D significa tiazol-diilo, tiofen-diilo, furan-diilo, pirrol-diilo, oxazol-diilo, isoxazol-diilo, oxadiazol-diilo, pirazol-diilo,

imidazol-diilo, tiadiazol-diilo, piridazin-diilo, pirazin-diilo, piridin-diilo o pirimidin-diilo, Hal significa F, Cl, Br o I, n significa 0, 1, 2, 3 o 4, p significa 2, 3 o 4,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

14. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

No. Estructura y/o nombre

"A1" 2-{3-[5- (3-Dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-6-fenilamino-2H-piridazin-3-ona

"A2" 6-Fenilamino-2-{3-[5- (1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona

"A3" 6-Fenoxi-2- (3-{5-[1- (2-pirrolidin-1-il-etil) -1H-pirazol-4-il]-pirimidin-2-il}-bencil) -2H-piridazin-3-ona

"A4" 6-Fenoxi-2-{3-[5- (1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona

"A5"

"A6"

"A7" 2-[3- (5-Metil-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il) -bencil]-6-fenoxi-2H-piridazin-3-ona

"A8" Amida de ácido 1-{3-[5- (3-Dimetilamino-propoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1, 6-dihydro-piridazin-3- carboxílico

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

15. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-14 así como sus de sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

donde D, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y

L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o convertido funcionalmente para ser reactivo, y/o una base o ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales

16. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-14 y/o sus sales,

tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.

17. Uso de compuestos según la reivindicación 1-14 así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumos sólido o un tumor del sistema sanguíneo o inmune.

18. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de de las reivindicaciones 1 a 14 y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

19. Kit que se compone de envases separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, y/o de sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) de una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso.