Un compuesto de fórmula (I):

donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno,

halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N- (alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N- (alquil C1-6)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R1 y R2, independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R7;

uno de X1, X2, X3 y X4 es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente entre =CR8- =CR9- y =CR10-; R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; donde dichos sustituyentes adicionales se seleccionan independientemente entre uno o más R11;

R4 y R34 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N- (alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N- (alquil C1-6)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en la que R4 y R34 puede estar independientemente opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R12; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R13;

A es un enlace directo o alquileno C1-2; donde dicho alquileno C1-2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R14;

el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R15; R5 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1- 6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1-6)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R37- o heterociclil-R38-; donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R16; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R17;

n es 0, 1, 2 ó 3; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes;

R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro y ciano;

R6, R11, R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N- (alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N- (alquil C1-6)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R27- o heterociclil-R28-; donde R6, R11, R12, R14 y R16, independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R20; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R21;

R7, R13, R15, R17 y R21 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R7, R13, R15, R17 y R21, independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R22;

R20 y R22 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, 5 amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1- 6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1- 6)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonil C1-6-N-(alquil C1-6)amino, carbociclil-R35- o heterociclil-R36-;

10 donde R20 y R22, independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R23; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R24;

R27, R28, R35, R36, R37 y R38 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N(R29)-, -C(O)-, - N(R30)C(O)-, -C(O)NR31)-, -S(O)s-, -NH=CH-, -SO2N(R32)- o -N(R33)SO2-; en los que R29, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-6 y s es 0-2;

R23 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,Ndietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, 20 metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, Nmetil- N-etilsulfamoílo o fenilo; y

R24 se selecciona entre alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N,N-(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas .

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazol, a sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Además, la presente invención se refiere al uso de estos derivados de pirazol en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento y la prevención de cánceres.

Antecedentes de la invención

Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son una subfamilia de proteínas quinasas que desempeñan un papel crítico en la señalización celular y están implicadas en una diversidad de procesos relacionados con el cáncer, incluyendo proliferación celular, supervivencia, angiogénesis y metástasis. En la actualidad se han identificado hasta 100 RTK diferentes incluyendo quinasas relacionadas con tropomiosina (Trk) .

Las Trk son los receptores de alta afinidad activados por un grupo de factores solubles denominados neurotrofinas (NT) . La familia de receptores Trk tiene tres miembros —TrkA, TrkB y TrkC. Entre las NT están (i) el factor de crecimiento nervioso (NGF) que activa la TrkA, (ii) el factor de crecimiento derivado de cerebro (BDNF) y la NT-4/5 que activan la TrkB y (iii) la NT3 que activa la TrkC. Cada receptor de Trk contiene un dominio extracelular (unión a ligando) , una región transmembrana y un dominio intracelular (que incluye un dominio quinasa) . Tras la unión del ligando, la quinasa cataliza la autofosforilación y desencadena rutas de transducción de señales aguas abajo.

Las Trk se expresan ampliamente en tejido neuronal durante su desarrollo, donde las Trk son críticas para el mantenimiento y la supervivencia de estas células. Sin embargo, continúa cuestionándose un papel postembrionario para el eje (o ruta) de Trk/neurotrofina. Hay informes que muestran que las Trk desempeñan un papel importante tanto en el desarrollo como en la función del sistema nervioso (Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280) .

En la pasada década, se han publicado un número considerable de documentaciones bibliográficas que relacionan la señalización de Trk con el cáncer. Por ejemplo, aunque las Trk se expresan a bajos niveles fuera del sistema nervioso en el adulto, la expresión de Trk se aumenta en cánceres de próstata en fase tardía. Tanto el tejido de próstata normal como los tumores de próstata dependientes de andrógenos expresan bajos niveles de Trk A y niveles indetectables de Trk B y C. Sin embargo, todas las isoformas de receptores Trk, así como sus ligandos afines, están reguladas positivamente en el cáncer de próstata independiente de andrógenos en fase tardía. Hay pruebas adicionales de que estas células de cáncer de próstata en fase tardía se vuelven dependientes del eje de Trk/neurotrofina para su supervivencia. Por lo tanto, los inhibidores de Trk pueden producir una clase de agentes inductores de apoptosis específicos para el cáncer de próstata independiente de andrógenos (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48) .

Además, una bibliografía muy reciente también demuestra que la sobreexpresión, activación, amplificación y/o mutación de Trk están asociadas con carcinoma de mama secretor (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376) , cáncer colorrectal (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) y cáncer de ovario (Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259) .

Hay unos pocos informes de inhibidores selectivos de tirosina quinasa Trk. Cephalon describió CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) y otros análogos de indolocarbazol (documento WO0114380) como inhibidores de Trk. Se demostró que el CEP-701 y/o el CEP751, cuando se combinaban con la supresión de andrógenos inducida quirúrgicamente o químicamente, ofrecían una mejor eficacia en comparación con la monoterapia en solitario. GlaxoSmithKline describió ciertos compuestos de oxindol como inhibidores de Trk A en los documentos WO0220479 y W00220513. Recientemente, Japan Tobacco describió compuestos cíclicos condensados con pirazolilo como inhibidores de Trk (documento JP2003231687A) .

Además de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals han descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3, Aurora, etc. en los documentos WO02/22601, WO0250065, WO0262789, WO03027111 y WO200437814; y AstraZeneca han descrito compuestos de pirazol como inhibidores contra la quinasa receptora de IGF-1 (documento WO0348133) .

Descripción resumida de la invención

De acuerdo con la presente invención, los solicitantes han descubierto por la presente nuevos compuestos de pirazol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad inhibitoria de quinasa Trk y por consiguiente son útiles por su actividad antiproliferativa y/o proapoptótica (tal como anticáncer) . La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos compuestos de pirazol, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos para su uso en la producción de un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico en animales de sangre caliente tales como seres humanos.

Se espera que las propiedades de los compuestos reivindicados en la presente invención sean valiosas en el tratamiento de patologías asociadas con la proliferación celular, tales como cánceres (tumores sólidos y leucemia) , trastornos fibroproliferativos y de la diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

Además, se espera que los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la invención sean valiosos en el tratamiento o la profilaxis de cánceres seleccionados de fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma, cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama secretor, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata resistente a tratamiento hormonal, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón —cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y cáncer de pulmón microcítico (SCLC) , cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer tiroideo incluyendo cáncer tiroideo papilar, mesotelioma y leucemia; particularmente cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de pulmón —NSCLC y SCLC; más particularmente cáncer de próstata; y más particularmente cáncer de próstata resistente a tratamiento hormonal.

Descripción detallada de la invención

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C1-6) amino, N, N- (alquil C1-6) 2amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N (alquil C1-6) 2carbamoílo, alquil C1-6-S (O) a en el cual a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N- (alquil C1-6) 2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R1 y R2

independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R7; uno de X1, X2, X3 y X4 es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente entre =CR8-, =CR9-y =CR10-; R3 es hidrógeno o opcionalmente sustituido alquil C1-6; donde dichos sustituyentes adicionales se seleccionan independientemente entre uno o más R11; R4 y R34 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C1-6) amino, N, N- (alquil C1-6) 2amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N (alquil... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

donde:

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, acoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C1-6) amino, N, N- (alquil C1-6) 2amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N

(alquil C1-6) 2carbamoílo, alquil C1-6-S (O) a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N (alquil C1-6) 2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R1 y R2, independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R6; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R7;

uno de X1 , X2 , X3 y X4 es =N-, los otros tres se seleccionan independientemente entre =CR8-=CR9-y =CR10-; R3 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; donde dichos sustituyentes adicionales se seleccionan independientemente entre uno o más R11; R4 y R34 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C1-6) amino, N, N- (alquil C1-6) 2amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N (alquil C1-6) 2carbamoílo, alquil C1-6-S (O) a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N (alquil C1-6) 2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; en la que R4 yR34 puede estar independientemente opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R12; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R13

; A es un enlace directo o alquileno C1-2; donde dicho alquileno C1-2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R14; el Anillo C es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R15;

R5 se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C16) amino, N, N- (alquil C1-6) 2amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N- (alquil C1-6) 2carbamoílo, alquil C1-6-S (O) a, donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N- (alquil C1-6) 2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R37-o heterociclil-R38-; donde R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R16; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R17; n es 0, 1, 2 ó 3; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; R8 , R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, fluoro y ciano;

R6 , R11 , R12 , R14

y R16 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C1-6) amino, N, N- (alquil C1-6) 2amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N (alquil C1-6) 2carbamoílo, alquil C1-6-S (O) a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N (alquil C1-6) 2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclil-R27-o heterociclil-R28-; donde R6, R11, R12, R14 y R16, independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R20; y donde 45 si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R21;

, R13 , R15 , R17

R7 y R21 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N- (alquil C1-6) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R7, R13, R15, R17 y R21, independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R22;

R20 y R22

se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N- (alquil C1-6) amino, N, N- (alquil C1-6) 2amino, alcanoilamino C1-6, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N- (alquil C16) 2carbamoílo, alquil C1-6-S (O) a donde a es de 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N- (alquil C16) 2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, alquilsulfonil C1-6-N- (alquil C1-6) amino, carbociclil-R35-o heterociclil-R36-; donde R20 y R22, independientemente entre sí, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más R23; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre R24;

R27 , R28 , R35 , R36 , R37

y R38 se seleccionan independientemente entre un enlace directo, -O-, -N (R29) -, -C (O) -, -N (R30) C (O) -, -C (O) NR31) -, -S (O) s-, -NH=CH-, -SO2N (R32) -o -N (R33) SO2-; en los que R29, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-6 ys es 0-2;

R23

se selecciona entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoílo, N, N

dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N, N-dimetilsulfamoílo, N, N-dietilsulfamoílo, N

metil-N-etilsulfamoílo o fenilo; y R24 se selecciona entre alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N- (alquil C1-6) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, donde R1 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y ciclopropilo.

3. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R2 es hidrógeno.

4. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde X3 o X4 es =N-, X1 yX2, y el otro de X3 y X4 se selecciona independientemente entre =CR8-, =CR9-y =CR10-.

5. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R3 es hidrógeno.

6. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R4 y R34 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-6; donde R4 y R34 pueden estar independientemente sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más R12; donde R12 se selecciona entre hidroxi.

7. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde A es un enlace directo.

8. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el Anillo C es fenilo, piridilo o pirimidinilo.

9. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R5 se selecciona entre halo, alcanoilamino C1-6, C1-6alquilsulfonilamino o carbociclil-R37-; donde R37 es -C (O) N (R31) -; donde R31 es hidrógeno.

10. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde n es 1 ó 2; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes.

11. 1. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1:

donde:

R1 es metilo, t-butilo, isopropoxi o ciclopropilo;

R2 es hidrógeno; X3 o X4 es =N-, X1 yX2, y el otro de X3 y X4 se selecciona independientemente entre =CR8-, =CR9-y =CR10-, R3 es hidrógeno; R4 y R34 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo o hidroximetilo; A es un enlace directo;

El Anillo C es fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirimidin-2-ilo; R5 se selecciona entre flúor, acetilamino, mesilamino o ciclopropilcarbonilamino; n es 1 ó 2; donde los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, flúor y ciano;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1:

seleccionado entre:

(S) -6- (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino) -5-fluoro-2- (1- (5-fluoropiridin-2-il) etilamino) nicotinonitrilo; (S) -5-fluoro-2- (1- (5-fluoropiridin-2-il) etilamino) -6- (5-isopropoxi-1H-pirazol-3-ilamino) nicotinonitrilo; 6-[ (5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il) amino]-2-{