Derivados de piperidina y piperazina para el tratamiento de tumores.

Compuestos seleccionados del grupo

"B50" Éster 3, 5-dicloro-bencílico de ácido 4-[3- (1H-enzotriazol-5-sulfinil) -propil]-piperazin-1-carboxílico "B52" 1-{4-[2- (3H-benzotriazol-5-sulfinil) -etil]-piperazin-1-il}-3- (4-trifluorometil-fenil) -propan-1-ona "B53" Éster 3.

5-dicloro-bencílico de ácido 4-[2- (1 H-enzotriazol-5-sulfinil) -etil]-piperazin-1-carboxílico así como sus tautómeros, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados de piperidina y piperazina para el tratamiento de tumores.

Antecedentes de la invención

La presente invención tiene por objeto fundamental hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se pueden utilizar para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades, que están asociadas a un aumento del nivel de ácido lisofosfatídico, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

En particular, la presente invención hace referencia a los compuestos "B50", "B52" y "B53", que preferentemente inhiben una o varias enzimas que regulan y/o modulan el nivel de ácido lisofosfatídico (LPS) , a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su uso para el tratamiento de enfermedades y dolencias tales como angiogénesis, cáncer, origen, aparición, crecimiento y propagación de tumores, ateroesclerosis, oftalmopatías, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, cicatrización o rechazo de trasplantes. En especial, los compuestos según la invención son apropiados para la terapia o la prevención de enfermedades cancerosa.

La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel de ácido lisofosfatídico en ascitis y plasma (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol-309, página 933) . La ATX convierte la lisofatidilcolina (LPC) en ácido lisofosfatídico (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol 277, página 39436 y Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227) . El LPS es un intermediario lipídico intercelular que influye en un gran número de procesos biológicos y bioquímicos tales como, por ejemplo, la contracción de la musculatura lisa, la agregación trombocítica y la apoptosis (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, página. 498 y Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, página 582 y Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol.64, página 33) . Además, el LPS puede hallarse en altas concentraciones en plasma y líquido de ascitis en pacientes con cáncer de ovario de fase precoz y tardía. El LPA desempeña allí un papel en la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente que puede llevar a una metástasis (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol-309, página 933) . Estos procesos biológicos y patobiológicos se conectan por medio de la activación por LPA de receptores acoplados a la proteína G (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol 58, página. 1188) .

Por este motivo es deseable para el tratamiento de pacientes con tumores la reducción del nivel de LPS. Esto puede lograrse por medio de la inhibición de enzimas que están implicadas en la biosíntesis del LPS como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, página 21197 y Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737) . La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, página 11) y representa un punto de ataque importante en la terapia antitumoral (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, página 582 and Goto eta I. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115) , ya que se expresa de modo reforzado en tumores y provoca la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, que puede llevar a una metástasis (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 página 241) . Además, la autotaxina produce, junto con otros factores angiogénicos, la formación de vasos sanguíneos en el marco de la angiogénesis (Nam et al. 2001, Cancer Res. Vol. 61 página. 6938) . La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores que asegura el suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un importante punto de ataque de la terapia del cáncer y tumoral, en las que el tumor debe desnutrirse (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discover y Vol. 6, páginas 273-286) .

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos según la invención producen una inhibición específica de la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial la autotaxina. Los compuestos según la invención muestran con preferencia una ventajosa actividad biológica, que es fácilmente comprobable en los ensayos descritos aquí como ejemplo. En ensayos de este tipo los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta por medio de valores IC50 en un rango apropiado, con preferencia en el rango micromolar y con mayor preferencia en el rango nanomolar.

En general, pueden tratarse todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos “B50”, “B52” y “B53” como, por ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se cuentan carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.

Tal como se comenta en la presente invención, los efectos del compuesto según la invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son de utilidad en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son influidas por una inhibición de una o varias pirofosfatasas y/o fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial de autotaxina. Por esto, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos según la invención para la preparación de un producto

farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, como también un método para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que necesita de una administración de este tipo.

Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante.

El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo de una especie de primates, particularmente humanos, roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres, conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La sensibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser

determinada mediante ensayos in vitro. Típicamente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención a distintas concentraciones durante un tiempo suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para un ensayo in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, del trastorno específico, del estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento es continuado generalmente hasta que se produzca una reducción notable, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y puede continuarse hasta que esencialmente ya no se detecten más células indeseables en el cuerpo.

Estado de la técnica

Los compuestos que son capaces de inhibir la autotaxina se describen en Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistr y (Letters 17, 2007, página 1634-1640) . Los compuestos allí descritos representan análogos de lípidos que no estructuralmente no tienen nada en común con los compuestos de la invención.

Otros derivados heterocíclicos se describen en WO 2002085352, WO 2002030422, EP 1002535, WO 30 9818793, EP 385848, FR 2637286, WO 2005097782, EP 709384, EP 396282, EP 49203.

Resumen... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo

así como sus tautómeros, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

2. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

3. Uso de compuestos según la reivindicación 1 así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento.

4. Uso de Compuestos según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades cancerosas.

5. Uso según la reivindicación 4, en cuyo caso las enfermedades cancerosas están acompañadas de un tumor del grupo de tumores del epitelio escamoso, la vejiga, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

6. Uso según la reivindicación 5, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama y carcinoma de colon.

7. Uso según la reivindicación 6, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

8. Uso según la reivindicación 7, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

9. Uso de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente inocuas para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, en el cual se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis.