Un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

diastereómero, enantiómero, o mezcla del mismo:

donde R2 se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, heterocicloalquiloxi C3-7, heterocicloalquilo C3-7, aril C6-10-alcoxi C1-3, aril C6-10-alquilo C1-3, heteroaril C3-9-alcoxi C1-3, heteroaril C3-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, y cicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, en la que dicho cicloalquilo C3-7, alquilo C1-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, heterocicloalquiloxi C3-7, heterocicloalquilo C3-7, aril C6-10-alcoxi C1-3, aril C6-10alquilo C1-3, heteroaril C3-9-alcoxi C1-3, heteroaril C3-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, y cicloalquil C3-7-alcoxi C1-3 están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C2-5, heteroarilo C3-5, -CN, -SR, -OR, -O (CH2) p-OR, R, -C (=O) -R, -CO2R, -SO2R, -SO2NRR', halógeno, -NO2, -NRR', - (CH2) pNRR', y -C (=O) -NRR';

R3 se selecciona de alquilo C1-6 y alquilo C1-6 halogenado;

p es 1, 2, 3 ó 4; m y n son independientemente 1, 2, 3 ó 4;

X se selecciona independientemente de NH, N-R, CH2, CHR, y CRR';

cada R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquilo C1-6 halogenado, con la condición de que dicho compuesto no se seleccione de 4-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-etil-piperidin-1carboxilato de etilo;

(3aS, 7aS) -1-[1-[1- (ciclopropanocarbonil) -4-propil-4-piperidil]-4-piperidil]-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3Hbenzoimidazol-2-ona;

4. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1carboxilato de terc-butilo;

4. [4-[ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1carboxilato de terc-butilo;

4. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-etil-piperidin-1carboxilato de propan-2-ilo;

4. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-propil-piperidin-1carboxilato de propan-2-ilo; y 4-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-propil-piperidin-1carboxilato de etilo.

Derivados de piperidina como agonistas de receptores muscarínicos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a agonistas de receptores muscarínicos. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden tales agonistas, y métodos para tratar con ellas enfermedades mediadas por receptores muscarínicos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor, la enfermedad de Alzheimer, y/o esquizofrenia.

2. Discusión de la tecnología relevante

El neurotransmisor acetilcolina se une a dos tipos de receptores colinérgicos: la familia ionotrópica de receptores nicotínicos y la familia metabotrópica de receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos pertenecen a la gran superfamilia de receptores acoplados a proteína G asociados a la membrana plasmática (GPCRs) , y muestran un grado notablemente elevado de homología entre especies y subtipos de receptores. Estos receptores muscarínicos M1-M5 se expresan de manera predominante en el sistema nervioso parasimpático que ejerce un control excitador e inhibidor sobre los tejidos centrales y periféricos y participa en varias funciones fisiológicas, que incluyen el ritmo cardiaco, vigilia, cognición, procesamiento sensorial, y control motor.

Los agonistas muscarínicos, tales como muscarina y pilocarpina, y los antagonistas, tales como atropina, se han conocido durante más de un siglo, pero se han hecho muy pocos progresos en el descubrimiento de compuestos selectivos de subtipos de receptores, por lo que se hace difícil asignar funciones específicas a los receptores individuales. Véase, p.ej., DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System", J. Med. Chem., 43 (23) , págs. 4333-4353 (2000) ; Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, págs. 633-673 (1990) ; Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function", Pharmacol. Ther., 58, págs. 319-379 (1993) ; Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors", Pharmacol. Rev., 50, págs. 279-290 (1998) .

La familia de receptores muscarínicos es el objetivo de un gran número de agentes farmacológicos usados para diversas enfermedades, que incluyen fármacos importantes para EPOC, asma, incontinencia urinaria, glaucoma, esquizofrenia, Alzheimer (inhibidores de AchE) , y dolor.

Por ejemplo, se ha demostrado que los agonistas de receptores muscarínicos de acción directa son antinociceptivos en una diversidad de modelos animales de dolor agudo (Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.; Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.) .

Unos cuantos estudios han examinado el papel de la activación de los receptores muscarínicos en estados de dolor crónico o neuropático. En estos estudios, se ha demostrado que la elevación directa e indirecta del tono colinérgico mejora la alodinia táctil tras la administración intratecal en un modelo de ligadura espinal de dolor neuropático en ratas, y este efecto se invirtió de nuevo mediante los antagonistas muscarínicos (Hwang J. H., Hwang K. S., Leem J. K., Park P. H., Han S. M., Lee D. M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999; Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injur y . Can J Anaesth 49:178-84, 2002. ) . Así, se ha demostrado que la activación directa o indirecta de los receptores muscarínicos provoca una actividad analgésica aguda y mejora el dolor neuropático. Los agonistas muscarínicos y ACHE-Is no se usan clínicamente de manera generalizada, debido a su propensión a inducir una diversidad de efectos adversos cuando se administran a seres humanos. Los efectos secundarios indeseables incluyen una salivación y sudoración excesivas, motilidad gastrointestinal aumentada, y bradicardia, entre otros efectos adversos. Estos efectos secundarios están asociados a la expresión ubicua de la familia muscarínica de receptores en todo el cuerpo.

Se describen compuestos que tienen actividad en los receptores muscarínicos en los documentos WO9716192 y WO 2007036711

DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES

Hasta la fecha, se han clonado y secuenciado cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) a partir de una diversidad de especies, con distribuciones diferenciales en el cuerpo.

Por lo tanto, era deseable proporcionar moléculas que permitiesen la modulación selectiva, por ejemplo, de los receptores muscarínicos que controlan la función nerviosa central, sin activar también los receptores muscarínicos que controlan las funciones cardiaca, gastrointestinal o glandular.

También existe la necesidad de métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores muscarínicos.

También existe la necesidad de moduladores de receptores muscarínicos que sean selectivos para los subtipos M1-M5.

El término "Cm-n" o "grupo Cm-n" se refiere a cualquier grupo que tiene de m a n átomos de carbono.

El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente saturado que comprende 1 a alrededor de 12 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo C1-6, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-1-butilo, 3, 3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, y grupos alquilo más largos, tales como heptilo, y octilo. Un alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El enlace doble de un alquenilo puede estar sin conjugar o conjugado a otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquenilo C2-6, tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4- (2-metil-3-buteno) -pentenilo. Un alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente saturado que comprende al menos 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero sin limitación, grupos cicloalquilo C3-7, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el cicloalquilo es un anillo monocíclico o un anillo bicíclico.

El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (p.ej., 4n + 2 electrones deslocalizados) , y que comprende 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono.

El término "heterociclo" se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos, que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, seleccionados independientemente de N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el/los anillo (s) . El heterociclo puede estar saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o sin condensar. Los anillos condensados se refieren generalmente a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o mezcla del mismo:

donde R2 se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, heterocicloalquiloxi C3-7, heterocicloalquilo C3-7, aril C6-10-alcoxi C1-3, aril C6-10-alquilo C1-3, heteroaril C3-9-alcoxi C1-3, heteroaril C3-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, y cicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, en la que dicho cicloalquilo C3-7, alquilo C1-7, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-7, alqueniloxi C2-6, alquiniloxi C2-6, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, heterocicloalquiloxi C3-7, heterocicloalquilo C3-7, aril C6-10-alcoxi C1-3, aril C6-10alquilo C1-3, heteroaril C3-9-alcoxi C1-3, heteroaril C3-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, heterocicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquiloxi C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, y cicloalquil C3-7-alcoxi C1-3 están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de fenilo, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C2-5, heteroarilo C3-5, -CN, -SR, -OR, -O (CH2) p-OR, R, -C (=O) -R, -CO2R, -SO2R, -SO2NRR', halógeno, -NO2, -NRR', - (CH2) pNRR', y -C (=O) -NRR';

R3 se selecciona de alquilo C1-6 y alquilo C1-6 halogenado;

p es 1, 2, 3 ó 4; m y n son independientemente 1, 2, 3 ó 4;

X se selecciona independientemente de NH, N-R, CH2, CHR, y CRR';

cada R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquilo C1-6 halogenado, con la condición de que dicho compuesto no se seleccione de 4-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-etil-piperidin-1carboxilato de etilo;

(3aS, 7aS) -1-[1-[1- (ciclopropanocarbonil) -4-propil-4-piperidil]-4-piperidil]-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3Hbenzoimidazol-2-ona;

4. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1carboxilato de terc-butilo;

4. [4-[ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1carboxilato de terc-butilo;

4. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-etil-piperidin-1carboxilato de propan-2-ilo;

4. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-propil-piperidin-1carboxilato de propan-2-ilo; y 4-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-propil-piperidin-1carboxilato de etilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 2.

3. Un compuesto seleccionado de

4. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1carboxilato de etilo; 4-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1

carboxilato de propan-2-ilo;

(3aS, 7aS) -1-[1-[1- (ciclopropanocarbonil) -4-metil-4-piperidil]-4-piperidil]-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3Hbenzoimidazol-2-ona; 4-[4-[ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1

carboxilato de etilo;

4. [4-[ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1carboxilato de propan-2-ilo; (3aR, 7aR) -1-[1-[1- (ciclopropanocarbonil) -4-metil-4-piperidil]-4-piperidil]-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H

benzoimidazol-2-ona;

3. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metil-pirrolidin-1carboxilato de etilo; 3-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metil-pirrolidin-1

carboxilato de 2-fluoroetilo;

3. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metil-pirrolidin-1carboxilato de prop-2-inilo; 3-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metil-pirrolidin-1

carboxilato de metilo;

3. [4-[ (3aR, 7aR) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metil-pirrolidin-1carboxilato de etilo; 4-[4-[ (cis) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1-carboxilato de etilo;

4. [4-[ (cis) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-benzoimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo; 4-[4-[ (3aR, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-indol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1-carboxilato de propan-2-ilo;

(3aR, 7aS) -1-[1-[1- (ciclopropanocarbonil) -4-metil-4-piperidil]-4-piperidil]-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-indol-2ºna; 4-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-bencimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1

carboxilato de but-2-inilo;

4. [4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-bencimidazol-1-il]-1-piperidil]-4-metil-piperidin-1carboxilato de prop-2-inilo; (3aS, 7aS) -3-[1- (4-metil-1-propanoil-4-piperidil) -4-piperidil]-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-1H-bencimidazol-2-ona; Diastereómero 1 de 3-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-bencimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metil pirrolidin-1-carboxilato de but-2-inilo;

Diastereómero 2 de 3-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-bencimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de but-2-inilo; Diastereómero 1 de 3-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-bencimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metil pirrolidin-1-carboxilato de etilo; Diastereómero 2 de 3-[4-[ (3aS, 7aS) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-bencimidazol-1-il]-1-piperidil]-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de etilo;

3. [4-[ (3aS, 7aR) -2-oxo-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-indol-1-il]-1-piperidil]-3-metil-pirrolidin-1-carboxilato de etilo;

enantiómeros de los mismos, diastereómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.

4. 4-[4-