Un derivado de oxazolidinona de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde

R1 y R'1 son independientemente hidrógeno o flúor;

R2 es -NR5R6, -OR7, flúor, alquilfosfato, monofosfato o una sal fosfato;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-3 o aminoácido acilado, en donde el aminoácido es alanina, glicina, prolina,isoleucina, leucina, fenilalanina, ß-alanina o valina;

Het es oxadiazolilo;

R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 que no está sustituido o está sustituido con ciano, -(CH2)m-OR7 ocetona; y

m es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Derivados de oxazolidinona

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxazolidinona, a métodos de preparación de los mismos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos para uso en un antibiótico.

Técnica de antecedentes

Utilizados como agentes antibacterianos administrables por vía oral, compuestos de oxazolidinona no son productos de fermentación, sino los sintetizados artificialmente, y se conocen diversas estructuras de sus derivados. Por ejemplo, derivados de 3-fenil-2-oxazolidinona con uno o dos sustituyentes se indican en las patentes de EE.UU. nºs

4.948.801, 4.461.773, 4.340.606, 4.476.136, 4.250.318 y 4.128.654. Derivados de 3-[fenil (monosustituido) ]-2ºxazolidinona de fórmula 2 se describen en el documento EP 0312000, J. Med. Chem. 32, 1673 (1989) , J. Med. Chem. 33, 2569 (1990) , Tetrahedron, 45, 123 (1989) , etc.

< Fórmula 2 >

Pharmacia & Upjohn desarrollaron derivados de oxazolidinona de las fórmulas 3 y 4 (documentos WO 93/23384, WO 95/14684 y WO 95/07271) . Habiendo obtenido éxito en obtener la aprobación de la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los EE.UU., el derivado de oxazolidinona de fórmula 3, con el nombre de “Zyvox”, ha entrado en el mercado. Sin embargo, se encontró que estos compuestos de oxazolidinona sintéticos convencionales adolecen

de la desventaja de mostrar actividad antibacteriana frente a un espectro estrecho de bacterias, siendo tóxicos para seres humanos y siendo deficientes en la actividad terapéutica in vivo. Zyvox puede utilizarse de forma restrictiva como inyección, dado que la solubilidad de Zyvox frente al agua es inadecuada para el uso en inyección, que es de aproximadamente 3 mg/ml

< Fórmula 3 >

< Fórmula 4 >

Además, el documento WO 93/09103 describe derivados de fenil-oxazolidinona, sustituidos con heterociclos tales como tiazol, indol, oxazol y quinol, así como piridina en la posición 4 del anillo de fenilo. Sin embargo, se sabe que estos derivados de oxazolidinona proporcionan efectos medicinales insuficientes, debido a que los heterociclos portan sustituyentes simples tales como grupos alquilo o amino.

En el documento WO 01/94342 se describieron derivados de síntesis de fenil-oxazolidinona, con piridina o derivados de fenilo en la posición 4 del anillo de fenilo. Los compuestos sintetizados son potentes en la actividad inhibidora frente a un amplio espectro de bacterias y también son antibióticos superiores a Zyvox. Sin embargo, los compuestos son incapaces de ser formulados como inyección debido a que la solubilidad de los mismos está por debajo de 30

!g/ml.

La solicitud de patente europea EP 0 352 781 describe derivados de aminometiloxo-oxazolidinil-arilbenceno, en donde el arilo incluye los grupos fenilo, fenilo sustituido, piridilo y piridilo sustituido tales como (I) -N-{3-[4- (4’piridil) fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida, que posee actividad antibacteriana.

Bae et al. (Journal of Chromatography B – Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, volume 794 (2003) , páginas 397-403) describen el análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento de DA-7867, una nueva oxazolidinona, en plasma y orina humanos en homogeneizados de tejido de rata.

La solicitud de patente internacional WO 03/022824 describe compuestos de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, y compuestos tal como se muestran en la fórmula (I) , en donde C es, por ejemplo, (D) , (E) , (F) ; en donde A y B se seleccionan independientemente de (i) y (ii) ; R2a a R3b se seleccionan independientemente de hidrógeno y flúor; R1a y R1b se seleccionan independientemente, por ejemplo, de hidroxi, -NHC (=W) R4, (a) y (b) ; en donde W es O o S; R4 es, por ejemplo,

hidrógeno, amino, alquilo (C1-4) ; HET-1 es, por ejemplo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros enlazado a C; HET-2 es, por ejemplo, un anillo heterocíclico de 5 miembros, enlazado a N, total o parcialmente insaturado; y procedimientos para su fabricación y composiciones farmacéuticas que los contienen. Se describe que los compuestos son útiles en calidad de agentes antibacterianos.

La solicitud de patente internacional WO 2004/048350 describe un compuesto de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde C se selecciona de (D) y (E) , R2a, R6a y R3a se seleccionan independientemente, por ejemplo, de H, CF3, Me y Et; R2b y R6b se seleccionan

independientemente, por ejemplo, de H, F, CF3, Me y Et; R1b es, por ejemplo, diazolilo, triazolilo o tetrazolilo opcionalmente sustituido; R4 es, por ejemplo, un sistema de anillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros. También se describen métodos para producir compuestos de la fórmula (I) , composiciones que los contienen y su uso en calidad de agentes antibacterianos.

La solicitud de patente internacional WO 2005/005398 describe oxazolidinonas con un resto ciclopropilo, que son eficaces contra agentes patógenos aerobios y anaerobios tales como estafilococos, estreptococos y enterococos multi-resistentes, especies de Bacteroides spp, Clostridia spp, así como organismos resistentes a los ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis y otras especies micobacterianas. Los compuestos se representan por la siguiente fórmula estructural (I) , su enantiómero, diastereoisómero o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Por consiguiente, la búsqueda intensa y a fondo de derivados de oxazolidinona, realizada por los autores de la presente invención con el objetivo de superar los problemas anteriores con los que se topa en la técnica anterior, dieron como resultado el hallazgo de derivados de oxazolidinona así como profármacos de los mismos, en donde los profármacos se preparan haciendo reaccionar un aminoácido o fosfato con los derivados de oxazolidinona que

tienen un grupo hidroxilo. Además, sales de los derivados de oxazolidinona en forma de profármacos se sintetizaron fácilmente utilizando el grupo amino del aminoácido del mismo para sintetizar un ácido orgánico o ácido inorgánico y utilizando un grupo hidroxilo de fosfato y uno seleccionado de sodio y calcio. Los derivados de oxazolidinona tienen excelentes efectos sobre la actividad antibiótica y la solubilidad de los mismos está fuertemente potenciada.

20 Descripción de la invención

Problema técnico

Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados de oxazolidinona. 25 Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar los derivados antes mencionados.

Es todavía otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende los derivados antes mencionados para uso en un antibiótico. 30

Solución técnica

La presente invención proporciona nuevos derivados de oxazolidinona correspondientes a la fórmula 1 definidos más abajo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 35 <Fórmula 1>

40en donde R1 y R’1 son independientemente hidrógeno o flúor; R2 es -NR5R6, -OR7, flúor, alquilfosfato, monofosfato o una sal fosfato;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno, alquilo C1-3 o aminoácido acilado, en donde el aminoácido es alanina, glicina, prolina, isoleucina, leucina, fenilalanina, º-alanina o valina; Het es oxadiazolilo;5 R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 que no está sustituido o está sustituido con ciano, - (CH2) m-OR7 o

cetona; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4. La invención proporciona también un método para preparar el derivado de oxazolidinona anterior, que

comprende: 10 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) :

fórmula (IV) 15 en donde Z es alquilo C1-4, con un compuesto de fórmula (VI) :

para dar un compuesto de fórmula (V) :

fórmula (V) .

Además, la invención proporciona un método para producir el compuesto anterior de fórmula (1) , que comprende fosforilar el compuesto de fórmula (V)

fórmula (V)

bajo condiciones para dar el compuesto de la reivindicación... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de oxazolidinona de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

fórmula (1)

en donde R1 y R’1 son independientemente hidrógeno o flúor; R2 es -NR5R6, -OR7, flúor, alquilfosfato, monofosfato o una sal fosfato;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno, alquilo C1-3 o aminoácido acilado, en donde el aminoácido es alanina, glicina, prolina,

isoleucina, leucina, fenilalanina, º-alanina o valina; Het es oxadiazolilo; R3 es hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 que no está sustituido o está sustituido con ciano, - (CH2) m-OR7 o

cetona; y m es 0, 1, 2, 3 ó 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 es hidrógeno y R’1 es flúor.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es -OH. 2.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es -OR7 y R7 es el aminoácido acilado.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilfosfato, monofosfato y una sal metálica de fosfato. 3.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R3 es metilo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se forma con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido

fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicónico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico y ácido aspártico.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el ácido es ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. 4.

10. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en Compuesto 16) (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5-hidroximetil-oxazolidin-2ºna, Compuesto 27) (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5-gliciloximetil-oxazolidin-245 ona-ácido trifluoroacético, Compuesto 39) (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3, 5-difluorofenil) -5-hidroximetil

oxazolidin-2-ona, Compuesto 48) hidrocloruro de (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5gliciloximetil-oxazolidin-2-ona, Compuesto 51) (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5- (L-alaniloxi) metil5 oxazolidin-2-ona-ácido trifluroacético, Compuesto 52) hidrocloruro de (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5- (Lalaniloxi) metil-oxazolidin-2-ona, Compuesto 53) (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5- (L-valiloxi) metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluroacético, 10 Compuesto 54) hidrocloruro de (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5- (Lvaliloxi) metil-oxazolidin-2-ona, Compuesto 55) (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5- (L-proliniloxi) metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluroacético, Compuesto 56) hidrocloruro de (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5- (L15 proliniloxi) metil-oxazolidin-2-ona, Compuesto 57) (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5- (º-alaniloxi) metiloxazolidin-2-ona-ácido trifluoroacético, Compuesto 58) hidrocloruro de (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -5- (alaniloxi) metil-oxazolidin-2-ona, y 20 Compuesto 60) fosfato disódico de (R) -3- (4- (2- (2-metil-[1, 3, 4]oxadiazol-5-il) piridin-5-il) -3-fluorofenil) -2-oxo-5 (oxazolidinil]metilo.

en donde R2 es hidroxilo, un alquilfosfato, un monofosfato o una sal fosfato.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula

14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula

15. El compuesto de la reivindicación 1, que es

16. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

17. El compuesto o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso en el tratamiento de 10 una infección bacteriana en un sujeto.

18. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la preparación de una composición para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.

19. El uso de la reivindicación 18, en donde la infección bacteriana resulta de una bacteria Gram-positiva.

20. El uso de la reivindicación 19, en donde la bacteria Gram-positiva se selecciona del grupo consistente en Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium y Mycobacterium.

21. El uso de la reivindicación 20, en donde la bacteria se selecciona del grupo consistente en Staphylococcus, Enterococcus y Streptococcus.

22. Un método para preparar el derivado de oxazolidinona de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende: 25 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) :

fórmula (IV) 30 en donde Z es alquilo C1-4, con un compuesto de fórmula (VI) :

para dar un compuesto de fórmula (V) : fórmula (V) .

.

23. El método de la reivindicación 22, que comprende, además, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un aminoácido o fosfato bajo condiciones seleccionadas para dar un compuesto de fórmula (I) .

24. El método de la reivindicación 23, que comprende, además, 10 hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con un ácido para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

25. El método de la reivindicación 24, que comprende, además, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) , en que R2 es un fosfato, con una sal metálica para dar un 15 compuesto de fórmula (V) , en que R2 es una sal metálica del fosfato.

26. Un método para producir el compuesto de la reivindicación 1, que comprende fosforilar el compuesto de fórmula (V)

fórmula (V) bajo condiciones para dar el compuesto de la reivindicación 1.