COMPUESTO AMÍNICO Y SU USO PARA PROPÓSITOS MÉDICOS.

La presente invención se refiere a compuestos amínicos y a su uso como agentes farmacéuticos. Antecedentes de la invención En los últimos años, se están usando inhibidores de la calcineurina tales como la ciclosporina y FK506 para suprimir el rechazo de los pacientes que se someten a trasplante de órgano. Sin embargo, un determinado tipo de inhibidor de la calcineurina tal como la ciclosporina, a veces produce efectos secundarios adversos tales como toxicidad renal, toxicidad hepática, neurotoxicidad y similares. Por lo tanto, está en marcha el desarrollo de un agente farmacéutico muy eficaz y más seguro para suprimir el rechazo en los pacientes de trasplante. Las referencias de las patentes 1-3 describen que los compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol son útiles como supresores del rechazo (agudo o crónico) en el trasplante de órganos o de médula ósea, y también como fármacos terapéuticos para diferentes enfermedades autoinmunes tales como la psoriasis, enfermedad de Behcet y similares y enfermedades reumáticas. Uno de estos compuestos, el hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (en lo sucesivo denominado a veces FTY720) actualmente está en desarrollo clínico como supresor del rechazo en el trasplante renal. FTY720 se convierte rápidamente en fosfo-FTY720 (en lo sucesivo denominado a veces FTY720-P, p. ej., 2amino-2-fosforiloximetil-4-(4-octilfenil)butanol) por la esfingosina quinasa in vivo. FTY720-P actúa como un agonista de 4 tipos de receptores S1P (aparte de S1P2) de los 5 tipos de receptores de esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo denominado a veces S1P) (en lo sucesivo denominado a veces S1P1 - 5, respectivamente) (referencia de no patente 1). Recientemente, se ha sugerido que S1P1 es esencial en los receptores S1P para la emigración de linfocitos maduros del timo y tejidos linfáticos secundarios. FTY720-P actúa como un agonista de S1P1 para reducir S1P1 en linfocitos. Como resultado, se inhibe la emigración de linfocitos maduros del timo y tejidos linfáticos secundarios y los linfocitos maduros en la circulación son secuestrados en los tejidos linfáticos secundarios, de modo que se presenta la acción inmunosupresora (referencia de no patente 2). Por otra parte, se teme que los compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol convencionales presenten expresión de bradicardia transitoria como efectos secundarios, y para resolver este problema, se ha descrito una serie de compuestos nuevos obtenidos modificando las estructuras químicas de los compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol. Entre estos, como compuesto que tiene un sustituyente en el anillo de benceno de FTY720, la referencia de patente 4 describe un derivado de aminopropanol como un modulador del receptor S1P con un grupo fosfórico, y las referencias de patentes 5 y 6 describen ambas derivados de aminopropanol como moduladores del receptor S1P. Sin embargo, no se describe un grupo trihalogenoalquilo, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, como un sustituyente en el anillo de benceno del mismo. De hecho, el nivel de seguridad como producto farmacéutico no ha alcanzado un nivel satisfactorio en la situación actual. referencia de patente 1: WO94/08943 referencia de patente 2: WO96/06068 referencia de patente 3: WO98/45429 referencia de patente 4: WO02/07699 referencia de patente 5: WO2004/096752 referencia de patente 6: WO2004/110979 referencia de no patente 1: Science, 2002, vol. 296, páginas 346 - 349 referencia de no patente 2: Nature, 2004, vol. 427, páginas 355 - 360 El documento EP-A-0627406 describe un compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol que es inmunosupresor. 2   Problemas que tiene que resolver la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto amínico superior en la acción inmunosupresora, acción de supresión de rechazo y similar, que muestre efectos secundarios reducidos tales como la bradicardia y similares. Medios para resolver los problemas Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios adicionales en vista de la situación mencionada antes y han encontrado que un compuesto amínico que tiene la fórmula estructural particular mencionada a continuación puede lograr el objetivo, que completa la presente invención. Por consiguiente, el aspecto principal de la presente invención es como sigue. 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) en la que R es un átomo de hidrógeno o P(=O)(OH)2, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y es CH2CH2 o CH=CH, R1 es trifluorometilo, difluorometilo o ciano, R2 es alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4 y opcionalmente sustituido con un grupo o grupos hidroxilo o un átomo o átomos de halógeno, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4 , y n es 5 - 8, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 2. El compuesto mencionado antes en 1, en el que R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 3. El compuesto de 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula (Ia) o (Ib) en la que R es hidrógeno o P(=O)(OH)2, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R1 es trifluorometilo, difluorometilo o ciano, R2 es alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4 y opcionalmente sustituido con un grupo o grupos hidroxilo o un átomo o átomos de halógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 4. El compuesto de cualquiera de 1 a 3, en el que X es un átomo de oxígeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 5. El compuesto de cualquiera de 1 a 4, en el que Y es CH2CH2, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 6. El compuesto de cualquiera de 1 a 5, en el que R1 es metilo sustituido con un átomo o átomos de halógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 7. El compuesto de cualquiera de 1 a 6, en el que R1 es trifluorometilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 8. El compuesto de cualquiera de 1 a 7, en el que R2 es metilo sustituido con un grupo o grupos hidroxilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 9. El compuesto de cualquiera de 1 a 8, en el que R2 es hidroximetilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 3   10. El compuesto de cualquiera de 1 a 9, en el que R es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 11. El compuesto de cualquiera de 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es cualquiera de los siguientes a - e, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. a. 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos b. (E)-2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)vinil]propano-1,3-diol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos c. 2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-metilbutanol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos d. (R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-metilbutanol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos e. 2-amino-2-[2-(3-ciano-4-heptiloxifenil)etil]propano-1,3-diol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos 12. El compuesto de cualquiera de 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es cualquiera de los siguientes f - j, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. f. 2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-(fosforiloximetil)butanol, una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos g. (E)-2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-(fosforiloximetil)-3-buten-1-ol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos h. éster mono[2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-metilbutílico] del ácido fosfórico, o una de sus... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) en la que R es un átomo de hidrógeno o P(=O)(OH)2, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Y es CH2CH2 o CH=CH, R1 es trifluorometilo, difluorometilo o ciano, R2 es alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4 y opcionalmente sustituido con un grupo o grupos hidroxilo o un átomo o átomos de halógeno, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4 , y n es 5 - 8, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 2.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 3.- El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente fórmula (Ia) o (Ib) en la que R es un átomo de hidrógeno o P(=O)(OH)2, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, R1 es trifluorometilo, difluorometilo o ciano, R2 es alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 4 y opcionalmente sustituido con un grupo o grupos hidroxilo o un átomo o átomos de halógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 4.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es un átomo de oxígeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 5.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es CH2CH2, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 6.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es trifluorometilo o difluorometilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 7.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es trifluorometilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 8.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es metilo opcionalmente sustituido con un grupo o grupos hidroxilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 9.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 es hidroximetilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 10.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. 11.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es cualquiera de los siguientes a - e, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. a. 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3-diol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos 73   b. (E)-2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)vinil]propano-1,3-diol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos c. 2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-metilbutanol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos d. (R)-2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-metilbutanol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos e. 2-amino-2-[2-(3-ciano-4-heptiloxifenil)etil]propano-1,3-diol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos 12.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de fórmula (I) es cualquiera de los siguientes f - j, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos. f. 2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-(fosforiloximetil)butanol, una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos g. (E)-2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-(fosforiloximetil)-3-buten-1-ol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos h. éster mono[2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-metilbutílico] del ácido fosfórico, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos i. éster (R)-mono[2-amino-4-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)-2-metilbutílico] del ácido fosfórico, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos j. 2-amino-4-(3-ciano-4-heptiloxifenil)-2-(fosforiloximetil)butanol, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus hidratos o uno de sus solvatos 13.- El compuesto de la reivindicación 1, que es el 2-amino-2-[2-(4-heptiloxi-3-trifluorometilfenil)etil]propano-1,3diol, o un hidrocloruro del mismo. 14.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15.- La composición farmacéutica de la reivindicación 14, para usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades autoinmunes; la profilaxis o supresión de la resistencia o el rechazo agudo o el rechazo crónico del trasplante de órgano o tejido; el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped (GvH) debido al trasplante de médula ósea; o el tratamiento o profilaxis de enfermedades alérgicas. 16.- La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la enfermedad autoinmune es la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, encefalomielitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, síndrome nefrótico, psoriasis o diabetes mellitus de tipo I. 17.- La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la enfermedad alérgica es la dermatitis atópica, rinitis alérgica o asma. 74