7-carboximetiloxi-3,4'',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1

Fórmula 1

7-Carboximetiloxi-3,4,5-trimetoxiflavona monohidratada, su procedimiento de preparación y su utilización.

La presente invención, se refiere a la 7-carboximetiloxi-3',4',5'-trimetoxiflavona monohidratada, y a su procedimiento de preparación y usos de ésta, de una forma más específica, a la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada que es un producto no higroscópico, apropiado para la preparación de dosis dosificadas de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona que tiene una actividad protectora del mucus en el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, y a un procedimiento de preparación y usos de ésta.

Se sabía que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2, tiene una actividad protectora del mucus, en el tracto gastrointestinal, incluyendo al colon (publicación de patente internacional WO 98/04 541, patente coreana nº 96-30494). Esta flavona, mostraba unos efectos terapéuticos en las enfermedades gastrointestinales, tales como la gastritis o la úlcera gástrica, y las enfermedades intestinales inflamatorias, tales como la colitis ulcerante o enfermedad de Crohn.

Fórmula 2

Los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2, es higroscópica. Cada dosis de una medicina, debe incluir una cantidad específica de un compuesto activo. No obstante, en el caso en que, el ingrediente activo, sea higroscópico, significando ello la tendencia a absorber la humedad de la atmósfera, no es fácil el conseguir que al realizar la dosificación de las dosis, éstas se correspondan con una cantidad específica del compuesto activo, de una forma consistente. Y también, un material higroscópico, da lugar a la dificultad en las condiciones de manipulación y de almacenaje. Es decir que, la característica, como un material higroscópico, es una gran desventaja para la producción como una medicina. Así, de este modo, los presentes inventores, han intentado, de una forma fehaciente, el encontrar una forma estable del ingrediente activo, sin higroscopicidad.

Un procedimiento sintético para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, es el que se describe en la publicación de patente internacional WO 98/04 541 (Patente coreana nº 96-30494), tal y como se muestra en el esquema 1, consistente en una síntesis total de 9 etapas, partiendo de la 2,4,6-trihidroxiacetofenona.

(Tabla pasa a página siguiente)

Esquema 1

Este procedimiento sintético, es de utilidad para la producción de derivados de varios sustituyentes diferentes. Pero, la 2,4,6-trihidroxiacetofenona utilizada como material de partida, es tan cara que, ésta, no es económica para la producción industrial, considerando, además, el hecho de que, una prolongada reacción de 9 etapas, y un reducido rendimiento productivo, convierte la tarea y resultados en peores. Con objeto de eliminar el grupo bencilo utilizado para un grupo protector de hidroxilo, en el esquema 1, se procedió a utilizar dos veces, el gas de hidrógeno, bajo presión, en presencia de un catalizador de paladio (Pd/C). Para esta reacción de hidrogenación, es necesario un dispositivo especial para manipular el gas presurizado y, el catalizador de paladio, es también muy caro, convirtiendo el procedimiento en complicado e ineconómico. El uso industrial de gas hidrógeno, y catalizador, es también peligroso.

Otro procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona es el que se describe en la patente coreana nº 99-41205, tal y como se muestra en el esquema 2.

Esquema 2

En los procedimientos anteriormente facilitados, arriba, se procedió a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3, con un reactivo metilante, bajo condiciones básicas. La conversión de grupos hidroxi en carbono-3' y carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi, seguido de un tratamiento ácido, proporcionó un compuesto de la fórmula 3a. Se procedió a agitar la mezcla de la 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxi-flavona-7-rutinósido de la fórmula 3 en dimetilformamida, carbonato potásico y yodometano, en un recipiente cerrado, a una temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 48 horas, conduciendo a la conversión de los grupos hidroxi de carbono-3' y carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi. Después de haber procedido a tratar el compuesto resultante con ácido, se obtuvo el compuesto de la fórmula 3a.

A continuación, el grupo hidroxilo del carbono-7 de la fórmula 3a, se convirtió en el grupo alquiloxi-carbonilmetiloxi, para proporcionar un compuesto de la fórmula 3b. La desprotección del grupo carboxilo, proporcionó un compuesto de la fórmula 2.

La metilación mencionada anteriormente, arriba, necesita un dispositivo especial, y ésta es peligrosa, debido al hecho de que, la reacción, debe llevarse a cabo en un recipiente cerrado, provocando una presión enorme. Así, de este modo, la producción en masa de un compuesto, se convierte en insuficiente. Con objeto de proporcionar el compuesto de la fórmula 3b, a partir del compuesto de la fórmula 3a, la purificación en cromatografía de columna, era inevitable. Así, por lo tanto, el procedimiento de preparación anteriormente mencionado, arriba, involucra un peligro y un alto coste.

Así, de este modo, los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada, es un compuesto no higroscópico, el cual es más apropiado para la preparación de dosis dosificadas, que el anhídrido de carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, y han establecido un procedimiento sintético de ésta, el cual es más económico, conveniente y adecuado para la producción en masa, así como desprovisto de un procedimiento costoso de purificación de cromatografía de columna.

La patente estadounidense US 6 025 387, da a conocer compuestos de flavona y flavanona, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el procedimiento para la preparación de estás.

Es un objetivo de la presente invención, el proporcionar 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada, un compuesto no higroscópico que se caracteriza por el hecho de ser químicamente estable, bajo una humedad interior ordinaria o severa, un procedimiento de preparación y usos de ésta.

Descripción de los dibujos

La figura 1, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada en el ejemplo 1 de la presente invención.

La figura 2, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilización de una solución acuosa de etanol, en el ejemplo 2 de la presente invención.

La figura 3, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilización de una solución acuosa de acetona, en el ejemplo 2 de la presente invención.

La figura 4, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de solvato de etanol de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, preparado en el ejemplo 3 de la presente invención.

La figura 5, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico del anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, preparado en el ejemplo comparativo de la presente invención.

La presente invención, proporciona 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada mediante la siguiente fórmula 1.

Fórmula 1

La presente invención, proporciona, también, solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, representado mediante la siguiente fórmula, en donde, el disolvente, es etanol anhidro.

Fórmula

 

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Reivindicaciones:

1. 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1

Fórmula 1

2. Un solvato de 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona, representado por la fórmula

Fórmula

en donde, el disolvente, es etanol anhidro.

3. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, el cual se caracteriza por el proceso de agitar un compuesto de la fórmula 2, en un medio que contiene agua, tal y como se muestra en el esquema 4 que se facilita abajo

Esquema 4

4. El procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación, tal y como se representa en la reivindicación 3, en donde, el medio que contiene agua, es etanol o acetona.

5. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, en el cual, el compuesto de la fórmula 2, se ha emplazado bajo una atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el esquema 5 que se facilita abajo

Esquema 5

6. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, que comprende el proceder a agitar el compuesto 2, en alcohol anhidro, para proporcionar solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona representado por la fórmula 1a; y emplazar el compuesto de la fórmula 1a, bajo una atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el esquema 6, que proporciona abajo

Esquema 6

7. El procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación 1, tal y como se presenta en la reivindicación 6, en donde, el alcohol anhidro, es etanol anhidro.

8. Una composición farmacéutica para la protección del tracto gastrointestinal y para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, que contiene la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación 1, como un ingrediente efectivo.

9. La composición farmacéutica tal y como se presenta en la reivindicación 6, en donde, las enfermedades gastrointestinales, se seleccionan de entre el grupo consistente en la gastritis, la úlcera gástrica, la colitis ulcerante y la enfermedad de Crohn.

10. La composición farmacéutica tal y como se presenta en las reivindicaciones 8 ó 9, en donde, la enfermedad gastrointestinal, es el colon.

11. La 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada de la reivindicación 1, para el uso en la protección del mucus del tracto gastrointestinal.

12. La 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada de la reivindicación 11, en donde, el tracto gastrointestinal, es el colon.

 

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