Inhibidores de la enzima IMPDH.
Un compuesto de fórmula (IA): **Fórmula**
en donde:
uno de R1 o R2 se selecciona de hidrógeno,
etilo o fenilo; y el otro de R1 o R2 se selecciona de -CH2OH, -CH2CN, -CH2CH2CN o -CH2N(CH2CH3)2, o R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo 3-tetrahidrofuranilo;R9 se selecciona de (S)-metilo, (S)-etilo o (S)-hidroximetilo;
R10 se selecciona de -C≡N o 5-oxazolilo; y
R11 se selecciona de halo, -O-alquilo lineal de (C1-C3), u -O-alquenilo o alquinilo lineal de (C2-C3).
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2000/007129.
Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS INCORPORATED.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 130 WAVERLY STREET CAMBRIDGE, MA 02139-4242 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: STAMOS, DEAN, BADIA, MICHAEL, TRUDEAU, MARTIN, BETHIEL,SCOTT, SAUNDERS,JEFFREY.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C275/40 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso.
- C07C275/42 C07C 275/00 […] › que está sustituida por grupos carboxilo.
- C07D263/32 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07F9/653 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Ciclos de cinco miembros.
PDF original: ES-2405316_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Inhibidores de la enzima IMPDH
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la IMPDH. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente adecuados para su uso en la inhibición de la actividad de la enzima IMPDH y por consiguiente, se pueden usar ventajosamente como agentes terapéuticos para procesos mediados por IMPDH. Esta invención también se refiere a los compuestos de esta invención y compuestos relacionados para su uso en la inhibición de la actividad de la IMPDH.
Antecedentes de la invención La síntesis de nucleótidos en organismos se requiere para que las células en esos organismos se dividan y repliquen. La síntesis de nucleótidos en mamíferos se puede lograr mediante una de dos rutas: la ruta de síntesis de novo o la ruta salvaje. Diferentes tipos celulares usan estas rutas en un grado diferente.
La inosina-5’-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH; EC 1.1.1.205) es una enzima implicada en la síntesis de novo de nucleótidos de guanina. La IMPDH cataliza la oxidación de inosina-5’-monofosfato (IMP) dependiente de NAD a xantosina-5’-monofosfato (XMP) [Jackson R.C. et. al., Nature, 256, pp. 331-333, (1975) ].
La IMPDH es ubicua en eucariotas, bacterias y protozoos [Y. Natsumeda & S.F. Carr, Ann. N.Y. Acad., 696, pp. 8893 (1993) ]. Las formas procariotas comparten el 30-40% de identidad de secuencia con la enzima humana. Se han identificado y secuenciado dos isoformas de IMPDH humana, designadas tipo I y tipo II [F.R. Collart y E. Huberman,
J. Biol. Chem., 263, pp. 15769-15772, (1988) ; Y. Natsumeda et. al., J. Biol. Chem., 265, pp. 5292-5295, (1990) ]. Cada una tiene 514 aminoácidos, y comparten el 84% de identidad de secuencia. Tanto la IMPDH de tipo I como la de tipo II forman tetrámeros activos en solución, con pesos moleculares de las subunidades de 56 kDa [Y. Yamada et. al., Biochemistr y , 27, pp. 2737-2745 (1988) ].
La síntesis de novo de nucleótidos de guanina, y por tanto la actividad de IMPDH, es particularmente importante en linfocitos B y T. Estas células dependen en la ruta de novo, más que en la salvaje para generar niveles suficientes de nucleótidos necesarios para iniciar una respuesta proliferativa a mitógenos o antígenos [A.C. Allison et. al., Lancet II, 1179, (1975) y A.C. Allison et. al., Ciba Found. Symp., 48, 207, (1977) ]. Por tanto, la IMPDH es una diana atractiva para inhibir selectivamente el sistema inmune sin inhibir también la proliferación de otras células.
La inmunosupresión se ha alcanzado inhibiendo una variedad de enzimas incluyendo, por ejemplo, la fosfatasa calcineurina (inhibida por ciclosporina y FK-506) ; dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima implicada en la biosíntesis de pirimidinas (inhibida por leflunomida y brequinar) ; la quinasa FRAP (inhibida por rapamicina) ; y la proteína de choque térmico hsp70 (inhibida por desoxiespergualina) . [Véase, B. D. Kahan, Immunological Reviews, 136, pp. 29-49 (1993) ; R. E. Morris, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12 (6) , pp. S275-S286 (1993) ].
También se conocen inhibidores de IMPDH. Las patentes en los Estados Unidos 5.380.879 y 5.444.072 y las publicaciones PCT WO 94/01105 y WO 94/12184 describen ácido micofenólico (MPA) y algunos de sus derivados como inhibidores potentes, no competitivos y reversibles de la IMPDH humana de tipo I (Ki = 33 nM) y de tipo II (Ki = 9 nM) . Se ha demostrado que MPA bloquea la respuesta de células B y T a mitógenos o antígenos [A. C. Allison et. al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63, (1993) .
Los inmunosupresores, tal como MPA, son fármacos útiles en el tratamiento de rechazo a trasplantes y enfermedades autoinmunes [R. E. Morris, Kidney Intl., 49, Supl. 53, S-26, (1996) ]. Sin embargo, MPA se caracteriza por propiedades farmacológicas no deseadas, tal como toxicidad gastrointestinal. [L. M. Shaw, et. al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995) ].
Los análogos de nucleósidos tal como tiazofurina, ribavirina y mizorribina también inhiben IMPDH [L. Hedstrom, et. al. Biochemistr y , 29, pp. 849-854 (1990) ]. Sin embargo, estos compuestos padecen falta de especificidad hacia IMPDH.
El micofenolato mofetilo, un profármaco que rápidamente libera MPA libre in vivo, se ha aprobado recientemente para prevenir el rechazo de aloinjerto renal agudo después del trasplante de riñón. [L. M. Shaw, et. al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995) ; H. W. Sollinger, Transplantation, 60, pp. 225-232 (1995) ]. Sin embargo, varias observaciones clínicas limitan el potencial terapéutico de este fármaco. [L. M. Shaw, et. al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995) ]. MPA se metaboliza rápidamente al glucurónido inactivo in vivo. [A.C. Allison y
E.M. Eugui, Immunological Reviews, 136, pp. 5-28 (1993) ]. El glucurónido experimenta después reciclaje enterohepático lo que produce la acumulación de MPA en el aparato digestivo donde no puede ejercer su actividad inhibidora de IMPDH sobre el sistema inmune. Esto disminuye efectivamente la potencia del fármaco in vivo, al tiempo que aumenta sus efectos secundarios gastrointestinales no deseados.
Más recientemente, se han descrito inhibidores de IMPDH de diferentes clases en las publicaciones PCT WO 97/40028 y WO 98/40381.
También se sabe que la IMPDH desempeña un papel en otros sucesos metabólicos. Se ha observado actividad aumentada de IMPDH en líneas celulares leucémicas humanas en proliferación rápida y otras líneas celulares tumorales, lo que indica que la IMPDH es una diana para quimioterapia anticáncer así como inmunosupresora [M. Nagai et. al., Cancer Res., 51, pp. 3886-3890, (1991) ]. También se ha mostrado que la IMPDH desempeña un papel en la proliferación de células de músculo liso, lo que indica que los inhibidores de IMPDH, tal como MPA o rapamicina, pueden ser útiles en la prevención de restenosis u otras enfermedades vasculares hiperproliferativas [C.
R. Gregor y et al., Transplantation, 59, pp. 655-61 (1995) ; publicación PCT WO 94/12184; y publicación PCT WO 94/01105].
Además, se ha mostrado que la IMPDH desempeña un papel en la replicación vírica en algunas líneas celulares infectadas con virus. [S.F. Carr, J. Biol. Chem., 268, pp. 27286-27290 (1993) ]. De forma análoga a los linfocitos y líneas celulares linfocíticas y tumorales, la implicación es que la ruta de novo, más que la salvaje, es crítica en el proceso de replicación vírica.
Por tanto, permanece una necesidad para inhibidores potentes de IMPDH con propiedades farmacológicas mejoradas. Tales inhibidores tendrían potencial terapéutico como inmunosupresores, agentes anticancerosos, agentes antihiperproliferativos vasculares, agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos, agentes antipsoriásicos y antivíricos.
Compendio de la invención La presente invención proporciona compuestos, y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de IMPDH. Los compuestos de esta invención se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tal como agentes antivíricos, antiinflamatorios, antibióticos e inmunosupresores para el tratamiento o la profilaxis del rechazo a trasplantes y enfermedades autoinmunes.
Además, estos compuestos son útiles, solos o en combinación con otros agentes, como agentes terapéuticos y profilácticos, para pautas de terapias antivirales, antitumorales, anticancerosas, agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos, quimioterapia antiinmunosupresora antipsoriásica y pautas de terapia de restenosis.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de esta invención, así como composiciones multicomponente que comprenden compuestos IMPDH adicionales junto con un inmunosupresor. La invención también proporciona los compuestos de esta invención para su uso en la inhibición de IMPDH.
Descripción detallada de la invención Para que la invención descrita en el presente documento se entienda más completamente, se expone la siguiente descripción detallada. En la descripción, se usan las siguientes abreviaturas:
Designación Reactivo o fragmento Ac acetilo Me metilo Et etilo Bn bencilo CDI carbonildiimidazol
DBU 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DIEA diisopropiletilamina DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA ácido difenilfosforilo EDC clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo IPA alcohol isopropílico MeCN acetonitrilo THF tetrahidrofurano TEA trietilamina... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (IA) :
en donde: uno de R1 o R2 se selecciona de hidrógeno, etilo o fenilo; y el otro de R1 o R2 se selecciona de -CH2OH, - CH2CN, -CH2CH2CN o -CH2N (CH2CH3) 2, o R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo 3-tetrahidrofuranilo; R9 se selecciona de (S) -metilo, (S) -etilo o (S) -hidroximetilo;
R10 se selecciona de -C≡N o 5-oxazolilo; y R11 se selecciona de halo, -O-alquilo lineal de (C1-C3) , u -O-alquenilo o alquinilo lineal de (C2-C3) .
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R9 es (S) -metilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de:
5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es el compuesto 169.
7. La composición según la reivindicación 6, que comprende además un agente adicional seleccionado de un inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio, un agente 10 antifúngico, un antibiótico o un compuesto antihiperproliferación vascular.
8. Una composición según la reivindicación 6 o 7 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad
o afección mediada por IMPDH en un mamífero, en donde tal enfermedad o afección se selecciona de: rechazo a trasplantes; enfermedad del injerto contra el huésped; enfermedades autoinmunes; esclerosis 15 múltiple; diabetes mellitus; asma; artrosis; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades inflamatorias; cáncer; enfermedades víricas; enfermedades vasculares; infecciones fúngicas; infecciones bacterianas; rechazos a trasplantes de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (células de los islotes) , médula ósea, córnea e intestino delgado; aloinjertos de piel; xenoinjertos de válvulas cardiacas; artritis reumatoide; diabetes juvenil; asma; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; lupus; miastenia grave; psoriasis; dermatitis; eccema; 20 seborrea; inflamación pulmonar; uveítis ocular; hepatitis; enfermedad de Grave; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Behcet o Sjorgen; anemia perniciosa o inmunohemolítica; insuficiencia adrenal idiopática; síndrome autoinmune poliglandular; glomerulonefritis; escleroderma; liquen plano; vitiligo; tiroiditis autoinmune; alveolitis; pancreatitis aguda; pancreatitis crónica; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; tumores cancerosos; tumores sólidos; linfomas; leucemia; restenosis; estenosis; ateroesclerosis;
enfermedades por virus de ADN; enfermedades retrovíricas; y herpes.
9. Composición según la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad o afección mediada por IMPDH se selecciona de rechazo a trasplantes, enfermedad del injerto contra el huésped o una enfermedadautoinmune.
10. Composición según la reivindicación 8, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un 5 inmunosupresor adicional en un forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
11. Composición según la reivindicación 6 o 7 para su uso en la inhibición de la replicación vírica en un mamífero.
12. Composición según la reivindicación 11, en donde dicho mamífero padece una infección vírica causada por un
virus seleccionado de ortomixovirus, paramixovirus, herpesvirus, retrovirus, flavivirus, pestivirus, virus hepatotrópicos, bunyavirus, virus Hantaan, virus Caraparu, virus del papiloma humano, virus de la encefalitis, arenavirus, reovirus, virus de la estomatitis vesicular, rinovirus, enterovirus, virus de la fiebre de Lassa, togavirus, poxvirus, adenovirus, sarampión o rubeola.
13. Composición según la reivindicación 11, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente antivírico adicional en una forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
14. Una composición según la reivindicación 6 o 7 para su uso en la inhibición de la hiperproliferación celular
vascular en un mamífero. 20
15. Composición según la reivindicación 14, en donde dicha composición farmacéutica es útil para el tratamiento o prevención de restenosis, estenosis, arterosclerosis u otra enfermedad hiperproliferativa vascular.
16. Composición según la reivindicación 14, en donde dicha composición farmacéutica comprenden además un agente antihiperpoliferativo vascular adicional en una forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
17. Una composición según la reivindicación 6 o 7 para su uso en la inhibición de tumores y cáncer en un mamífero. 30
18. Composición según la reivindicación 17, en donde dicha composición farmacéutica es útil para el tratamiento o prevención de linfoma, leucemia y otras formas de cáncer.
19. Composición según la reivindicación 18, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente antitumoral o anticanceroso adicional en una forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
20. Una composición según la reivindicación 6 o 7 para su uso en la inhibición de la inflamación o una enfermedad inflamatoria en un mamífero. 40
21. Composición según la reivindicación 20, en donde dicha composición farmacéutica es útil para el tratamiento o prevención de artrosis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma o síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
22. Composición según la reivindicación 21, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente antiinflamatorio adicional en una forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
24. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 23 para su uso en una cantidad eficaz para inhibir IMPDH y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. La composición según la reivindicación 24, que comprende además un agente adicional seleccionado de un
inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico o un compuesto antihiperproliferación vascular.
26. Una composición según la reivindicación 24 o 25 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por IMPDH en un mamífero, en donde tal enfermedad o afección se selecciona de: rechazo a trasplantes; enfermedad del injerto contra el huésped; enfermedades autoinmunes; esclerosis múltiple; diabetes mellitus; asma; artrosis; enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades inflamatorias; cáncer; enfermedades víricas; enfermedades vasculares; infecciones fúngicas; infecciones bacterianas; rechazos a trasplantes de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (células de los islotes) , médula ósea, córnea e intestino delgado; aloinjertos de piel; xenoinjertos de válvulas cardiacas; artritis reumatoide; diabetes juvenil; asma; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; lupus; miastenia grave; psoriasis; dermatitis; eccema; seborrea; inflamación pulmonar; uveítis ocular; hepatitis; enfermedad de Grave; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Behcet o Sjorgen; anemia perniciosa o inmunohemolítica; insuficiencia adrenal idiopática; síndrome autoinmune poliglandular; glomerulonefritis; escleroderma; liquen plano; vitiligo; tiroiditis autoinmune; alveolitis; pancreatitis aguda; pancreatitis crónica; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; tumores cancerosos; tumores sólidos; linfomas; leucemia; restenosis; estenosis; ateroesclerosis; enfermedades por virus de ADN; enfermedades retrovíricas; y herpes.
27. Composición según la reivindicación 26, en donde dicha enfermedad o afección mediada por IMPDH se selecciona de rechazo a trasplante, enfermedad del injerto contra el huésped o una enfermedad autoinmune.
28. Composición según la reivindicación 26, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un 20 inmunosupresor adicional en un forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
29. Una composición según la reivindicación 24 o 25 para su uso en la inhibición de la replicación vírica en un mamífero.
30. Composición según la reivindicación 29, en donde dicho mamífero padece una infección vírica causada por un virus seleccionado de ortomixovirus, paramixovirus, herpesvirus, retrovirus, flavivirus, pestivirus, virus hepatotrópicos, bunyavirus, virus Hantaan, virus Caraparu, virus del papiloma humano, virus de la encefalitis, arenavirus, reovirus, virus de la estomatitis vesicular, rinovirus, enterovirus, virus de la fiebre de Lassa, togavirus, poxvirus, adenovirus, sarampión o rubeola.
31. Composición según la reivindicación 29, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente antivírico adicional en una forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
32. Composición según la reivindicación 24 o 25 para su uso en la inhibición de la hiperproliferación celular 35 vascular en un mamífero.
33. Composición según la reivindicación 32, en donde dicha composición farmacéutica es útil para el tratamiento de restenosis, estenosis, arterosclerosis u otra enfermedad hiperproliferativa vascular.
34. Composición según la reivindicación 32, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente antihiperpoliferativo vascular adicional en una forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
35. Una composición según la reivindicación 24 o 25 para su uso en la inhibición de tumores y cáncer en un 45 mamífero.
36. Composición según la reivindicación 35, en donde dicha composición farmacéutica es útil para el tratamiento de linfoma, leucemia y otras formas de cáncer.
37. Composición según la reivindicación 36, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente antitumoral o anticanceroso adicional en una forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
38. Una composición según la reivindicación 24 o 25 para su uso en la inhibición de la inflamación o una 55 enfermedad inflamatoria en un mamífero.
39. Composición según la reivindicación 38, en donde dicha composición farmacéutica es útil para el tratamiento de artrosis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma o síndrome de dificultad respiratoria del adulto.
40. Composición según la reivindicación 39, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente antiinflamatorio adicional en una forma farmacéutica separada o como parte de dicha composición.
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