Método para la preparación de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV y de un intermedio.

Un método para la preparación de un intermedio de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV representado mediante la Fórmula Química 2,

como se muestra en la siguiente Fórmula de Reacción 1, comprendiendo el método:

(Etapa a) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 6 mediante la apertura del anillo de un anillo epóxido usando un reactivo de Grinard en un compuesto representado por la Fórmula Química 5;

(Etapa b) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 7 mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula Química 6 con azida sódica;

(Etapa c) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 8 mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula Química 7 con trifenilfosfina;

(Etapa d) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 9 mediante apertura del anillo de un anillo de aziridina usando un reactivo a base de cianógeno en el compuesto representado por la Fórmula Química 8; y

(Etapa e) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 2 mediante la hidrólisis del compuesto representado por la Fórmula Química 9 usando una base;

(En la Fórmula de Reacción 1 anterior, X es un halógeno y PG es un grupo protector.

Método para la preparación de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV y de un intermedio Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método mejorado para la fabricación de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa- IV y de un intermedio.

2. Descripción de la técnica relacionada

La DPP-IV es una enzima que funciona al escindirse del dipéptido N-terminal del péptido que tiene una secuencia terminal H-Xaa-Pro-Y (o H-Xaa-Ala-Y, donde Xaa es cualquier aminoácido lipófilo, Pro es prolina, y Ala es alanina) (Heins J y col., Biophys Acta 1988; 161), y también denominada DP-IV, DP-4, o DAP-IV. Después de descubrir que la DPP-IV degrada la proteína-1 similar al glucagón (en lo sucesivo, denominada GLP-1) que se sabe que tiene un efecto poderoso sobre la función de control de la insulina para el contenido de glucosa en sangre después de comer (Mentlein R y col., Eur J Biochem 1993: 829-35), se presenta una posibilidad como agente terapéutico muy potente para la diabetes tipo II, y se ha acelerado el estudio para el desarrollo de un inhibidor de la DPP-IV.

La empresa Merck ha desarrollado un compuesto de triazolo piperacina con una estructura de beta-aminoácido, la sitagliptina, durante una investigación acerca del inhibidor de la DPP-IV. El compuesto es el primer inhibidor de la DPP-IV para el tratamiento de la diabetes tipo II y ahora está disponible en el mercado con el nombre comercial Januvia en todo el mundo después de obtener la nueva aprobación médica de la FDA de Estados Unidos en 26. En este aspecto, la publicación de patente coreana n2 28-9463 desvela que cuando parte de la triazolo piperacina de la sitagliptina se sustituye con piperacinona que contiene un heteroátomo, tiene una excelente actividad de inhibición de la DPP-IV, y también tiene una biodisponibilidad significativamente mejor en comparación con la del inhibidor convencional de la DPP-IV; y proporciona un compuesto heterocíclico que contiene un nuevo grupo beta-amino representado por la siguiente Fórmula Química 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un método de fabricación del mismo, y una composición farmacéutica, que lo contiene como componente efectivo, para prevenir y tratar la diabetes u obesidad.

[Fórmula Química 1] F

Como se muestra en la siguiente Fórmula de Reacción A, la publicación de patente coreana n2 28-9464 desvela un método para la fabricación de un compuesto heterocíclico representado por la Fórmula Química 1 con un grupo beta-amino, el método que comprende I) la preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 4 unido con un enlace peptídico mediante la reacción de un compuesto con un grupo beta-amino representado por la Fórmula Química 2 y un compuesto heterocíclico sustituido representado por la Fórmula Química 3 usando 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), y una amina terciaria; y II) la reacción del compuesto representado por la Fórmula Química 4 en condiciones ácidas:

[Fórmula de Reacción A]

(En la Fórmula de Reacción A anterior, PG es un grupo protector).

En este momento, el compuesto con el grupo beta-amino representado por la Fórmula Química 2 en la Fórmula de Reacción A anterior se puede usar para la fabricación de diversos inhibidores de la DPP-IV como se describe en los boletines internacionales abiertos a consulta WO 3/181, WO 3/4498, WO 3/82817, WO 4/7468, WO 4/32836, WO 5/11581, WO 6/97175, WO 7/7758, WO 7/63928, WO 8/28662, WO 8/8756, y 1 similares, además de la producción del inhibidor de la DPP-IV representado por la Fórmula Química 1 anterior, y se puede producir por diversos métodos.

Por ejemplo, el compuesto representado por la Fórmula Química 2 anterior se puede producir usando el método desvelado en J. Med. Chem. 25; 141 y Synthesis 1997; 873 como se muestra en la siguiente Fórmula de 15 Reacción:

Específicamente, el compuesto áster se obtiene mediante una reacción de protección de la amina después de la reacción de (2S)-(+)-2,5-dihidro-3,6-dimetoxi-2-isopropilpirazina con bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo y tratamiento ácido. El compuesto éster se puede volver a hidrolizar para obtener ácido 3-(2,4,5-trifluorofenil)-2-aminopropiónico; a continuación se puede formar diazocetona mediante el uso de cloroformato de isobutilo, una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, y diazometano; y el compuesto representado por la Fórmula Química 2 se puede producir mediante la reacción de la diazocetona con benzoato de plata. No obstante, una reacción como la que se ha mencionado anteriormente tiene el problema de que se debe llevar a cabo a baja temperatura (-78 aC), o se debe usar un alfa-aminoácido caro y diazometano de alto riesgo.

Otro método para la fabricación del compuesto representado por la Fórmula Química 2 anterior también se conoce por Tetrahedron: Asymmetry 26; 25 o del mismo modo Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27; 2622, como se muestra en la siguiente Fórmula de Reacción:

Es decir, el ácido 2,4,5-trifluorofenilacético se activa usando 1,1 -carbonilimidazol, y a continuación se hace reaccionar con malonato de monometil potasio para producir un compuesto beta-ceto éster. El compuesto beta-ceto éster se hace reaccionar con acetato de amonio y una solución acuosa de amonio para producir el éster de enamina, y el compuesto éster a continuación se hace reaccionar con el dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno) de rodio (I) y el ligando de ferroceno quiral I mediante una reacción con hidrógeno a alta presión para producir el compuesto que es un beta-aminoéster que tiene únicamente una amina primaria quiral. Y a continuación, el compuesto se puede hidrolizar para producir el compuesto representado por la Fórmula Química 2. No obstante, el método descrito anteriormente tiene el problema de que la reacción con hidrógeno a alta presión se debe llevar a cabo usando un catalizador metálico caro.

Además, el método para la fabricación del compuesto representado por la Fórmula Química 2 también se desvela en la publicación de patente internacional número WO 4/8765.

F

H?Q / THF FvvffS HN'°Bn LiOH LA^A^-C2H

F

Específicamente, el ácido 2,4,5-trifluorofenilacético se hace reaccionar con 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona y cloruro de oxalilo que son reactivos de activación ácidos y a continuación el producto resultante se somete a reflujo en metanol para producir un compuesto correspondiente. El compuesto correspondiente se hace reaccionar con (s)- BINAP-RuCI2 que es un reactivo reductor con enantioselectividad por medio de una reacción con hidrógeno para producir un compuesto con coordinación (S), y a continuación el compuesto resultante se vuelve a hidrolizar y se realiza una reacción de acoplamiento con O-bencilhidroxiamina para producir un intermedio. El intermedio producido como se ha mencionado anteriormente se puede someter a una reacción de condensación del anillo en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo y se puede tratar con una solución acuosa de hidróxido de litio para producir el compuesto representado por la Fórmula Química 2 con coordinación (R) en el que un grupo amina también está protegido con O-bencilo. No obstante el método anterior tiene el problema de que el proceso global es largo y tedioso, de forma que el rendimiento de la reacción es bajo y la reacción se debe realizar durante un período prolongado.

Como se ha mencionado anteriormente, el método conocido de forma convencional para la fabricación del compuesto representado por la Fórmula Química 2 tiene varios problemas tales como el uso de un reactivo caro, un tiempo de síntesis prolongado, y un rendimiento bajo, y así no es suficiente para una producción comercial en masa.

Además, el compuesto representado por la Fórmula Química 3 se puede producir usando la siguiente Fórmula de Reacción como se desvela en la publicación de patente coreana n2 28-9464:

H2N^C°2Me PtlgQCI ^

l''OH Ph L

UH ^OH

C2Me 1. MsCI.DEAD

2-reflujo

Y

Ph

N^Ph

1.TFA

Ph 2. CbzCI

W-Cbz

CO; M e

C2Me

1-BuOH

BF3OEI2

pdlrC, H;(g) Boc' --^O

H

,N.

CbzCI

H2N'~'''C2CH3 NaBH(OA)3 Boc" C2CH3

ya

Boc" N ^^-C2CH3 PfeNv

Cbz

N '-C2CH3 Cbz

(CHjjaAl b Pd/C, Hj(g)

ar . ryh

vj^O

-^.

Específicamente, el compuesto de éster metílico de D-serina, que es un material de partida,... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de un intermedio de un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-IV representado mediante la Fórmula Química 2, como se muestra en la siguiente Fórmula de Reacción 1, comprendiendo el método:

(Etapa a) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 6 mediante la apertura del anillo de un anillo epóxido usando un reactivo de Grinard en un compuesto representado por la Fórmula Química 5; (Etapa b) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 7 mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula Química 6 con azida sódica;

(Etapa c) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 8 mediante la reacción del compuesto representado por la Fórmula Química 7 con trifenilfosfina;

(Etapa d) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 9 mediante apertura del anillo de un anillo de aziridina usando un reactivo a base de cianógeno en el compuesto representado por la Fórmula Química 8; y

(Etapa e) preparación de un compuesto representado por la Fórmula Química 2 mediante la hidrólisis del compuesto representado por la Fórmula Química 9 usando una base;

[Fórmula de Reacción 1]

(En la Fórmula de Reacción 1 anterior, X es un halógeno y PG es un grupo protector).

2. El método expuesto en la reivindicación 1, en el que el grupo protector de amina se selecciona del grupo constituido por butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), acetilo, benzoílo y tosilo.

3. Un derivado representado mediante la siguiente Fórmula Química 8, en donde el derivado se produce cuando se produce el compuesto representado por la Fórmula Química 2 como se expone en la reivindicación 1:

[Fórmula Química 8]

en la Fórmula Química 8 anterior, PG es un grupo protector seleccionado del grupo constituido por butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), acetilo, benzoílo y tosilo.

4. Un derivado representado mediante la siguiente Fórmula Química 9, en donde el derivado se produce cuando se produce el compuesto representado por la Fórmula Química 2 como se expone en la reivindicación 1:

[Fórmula Química 9]

en la Fórmula Química 9 anterior, PG es un grupo protector seleccionado del grupo constituido por butoxicarbonilo 5 (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), acetilo, benzoílo y tosilo.