Derivados de indol-2-ona disustituidos en 3, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Un compuesto que responde a la fórmula (I) :

en la que :

representa un enlace sencillo o doble,

X representa -NN- o >CH-, entendiéndose que al menos uno de X, Y representa N ;

Ar representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, perhalogenoalquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, perhalogenoalcoxi C1-C3, arilo;

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, -C (≥O) -alquilo C1-C6 o -C (≥O) -arilo;

R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, situados en una cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CN, OH, un grupo alquilo C1-C6 eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un OH; perhaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-6, perhaloalcoxi C1-C3, aminocarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, dialquil C1-C6-aminocarbonilo, arilo, ariloxi heteroarilo; pudiendo estar eventualmente sustituidos el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C6; entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H y que el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C6;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; y n representa 1 ó 2 ;

en forma de base o de sal de adición a un ácido; con la excepción de 5-cloro-3- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-3-[2- (425 metilpiperacin-1-il) acetamido]indol-2-ona .

Derivados de indol-2-ona disustituidos en 3, su preparación y su aplicación en terapéutica La presente invención tiene por objeto los derivados de indol-2-ona disustituidos en 3, su preparación y su aplicación en terapéutica.

La grelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos producida principalmente en el estómago mediante un proceso postraduccional después de la escisión de la preprogrelina (Kojima M, et al., Nature 1999; 402:656-60) . La grelina es un ligando endógeno del receptor hipofisario de secretagogos de hormona del crecimiento (GHSR1a) .

El GHS-R está codificado por dos exones: el exón 1 codifica los dominios transmembrana (TM) 1-5 y el exón 2 codifica TM6 y 7 del receptor acoplado a la proteína G (GPCR) .

Se han identificado los dos transcritos en la glándula pituitaria y el cerebro: uno codifica el GPCR completo (GHS-R1a) y el otro codifica un receptor truncado (GHS-R1b) en el que faltan TM6 y 7. Sólo el subtipo GHS-R1a es activado por la grelina y los miméticos de grelina. El GHS-R1b está presente en el hígado y otros tejidos periféricos pero su función es desconocida (Smith R.G. et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2005, 16 nº 9) .

Es un receptor de tipo rodopsina, con siete dominios transmembrana de la familia A acoplado a Gq/fosfolipasa C. El receptor de grelina puede acoplarse también a las rutas de Gs/proteína quinasa A en ciertos tejidos (Ueno, N. et al., Endocrinology, 2004, 145, 4176-4184; Kim, M.S. et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2004, 28:1264-1271) . De forma interesante, el receptor de grelina presenta la característica poco común de presentar una actividad constitutiva independiente del ligando significativa (Barazzoni, R. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004, 288: E228-E235) .

Se han documentado bajos niveles de expresión de grelina en tejidos variados tales como intestino, páncreas, riñones, sistema inmunitario, placenta, testículos, tejidos pituitarios e hipotálamo (Horm. Res. 2003; 59 (3) : 109-17) .

Se ha demostrado que la grelina está implicada en el hambre en el momento de las comidas y en la iniciación de las comidas. Los niveles en circulación se reducen con la toma de alimentación y aumentan antes de las comidas, alcanzando concentraciones suficientes para estimular el hambre y la toma de alimento. Las ingestiones de grelina 25 estimulan la toma de alimento rápidamente y de forma transitoria, aumentando principalmente los comportamientos de alimentación apetitiva y el número de comidas. La grelina estimula la toma de alimento a corto plazo de forma más eficaz que cualquier otra molécula, con excepción del neuropéptido Y, con el que es aproximadamente equipotente (Wren A.M., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 5992-5.) . Sin embargo, la grelina es única en su capacidad de ejercer este efecto, bien sea inyectada de forma periférica o central. Es igualmente la única sustancia de mamífero que ha demostrado su capacidad de aumentar el apetito y la ingesta alimentación cuando se administra a los humanos (Druce M.R., et al., Int. J. Obes., 2005; 29: 1130-6; Wynne K., et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2111-8 ) .

Más allá de su papel en la iniciación de las comidas, la grelina cumple igualmente los criterios establecidos de una hormona ligada a la adiposidad implicada en la regulación de la masa corporal a largo plazo. Los índices de grelina oscilan en función de las reservas energéticas y manifiestan cambios compensatorios en respuesta a modificaciones de la masa corporal.

La grelina atraviesa la barrera hematoencefálica y estimula la toma de alimento al actuar sobre ciertos centros reguladores clásicos de la masa corporal tales como el hipotálamo, el cerebro posterior y el sistema compensatorio mesolímbico.

La administración crónica de grelina aumenta la masa corporal mediante diversas acciones concertadas sobre la toma de alimento, el gasto energético y la utilización de recursos. La eliminación congénita de la grelina o del gen del receptor de grelina provoca una resistencia a la obesidad inducida por la alimentación, y el bloqueo farmacológico de la grelina reduce la toma de alimento y la masa corporal.

Las pruebas existentes parecen favorecer el papel de la grelina tanto en la iniciación de las comidas a corto plazo 45 como en la homeostasis energética a largo plazo, haciéndola así una diana atractiva como medicamento para tratar la obesidad y/o los trastornos de adelgazamiento. La grelina ejerce igualmente acciones a la vez fisiológicas y farmacológicas sobre el páncreas endocrino. La grelina bioactiva acilada se produce en las células -£, recientemente descritas en los islotes pancreáticos (Prado, C.L., et al., 2004, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101: 2924-2929) , proporcionando potencialmente una fuente local de grelina que actúa sobre las células º de los islotes. El bloqueo 50 de esta función de la grelina endógena por el sesgo de un antagonista por sus receptores ha reducido las concentraciones de glucosa en ayunas de forma pronunciada, ha atenuado el movimiento glucémico y ha aumentado las respuestas a la insulina en ensayos de tolerancia a glucosa, sugiriendo para la grelina un papel inhibidor en el control de la secreción de insulina (Dezaki, K., et al. 2004, Diabètes, 53: 3142-3151) .La supresión de la grelina en ratones (ratones grelina -/-) aumenta la secreción de insulina dependiente de la glucosa por las células 55 º del páncreas mediante reducción de la expresión de Ucp2 y mejora la sensibilidad a la insulina periférica (Sun Y. et al., 2006, Cell Metabolism, 3: 379-386) .

Los antagonistas del receptor de grelina podrían así regular el hambre, la toma de comidas y su frecuencia así como, a largo plazo, el peso, especialmente la ganancia de peso que sigue a regímenes dietéticos o terapéuticos. Además, en el marco de un tratamiento antidiabético, los antagonistas de la grelina podrían ser útiles para mantener el equilibrio entre la insulina y la glucosa y para controlar la hiperfagia diabética. Los antagonistas de grelina podrían utilizarse también como agentes anorexígenos y/o anti-obesidad o también en el tratamiento de diabetes y sus efectos.

La solicitud de patente WO 95/18105 describe los compuestos 5-cloro-3- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-3-[2- (4metilpiperacin-1-il) acetamido]indol-2-ona y 5-cloro-3- (2-cloroacetamido) -3- (2-clorofenil) -1, 3-dihidroindol-2-ona como intermedios de síntesis de los derivados de 1, 3- dihidroindol-2-ona sustituidos en -3- con un grupo nitrogenado y que tienen una afinidad para la vasopresina y/o ocitocina.

La presente invención tiene como objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) :

en la que :

representa un enlace sencillo o doble, X representa -N<, -CH< o Y representa >N- o >CH-, entendiéndose que al menos uno de X, Y representa N ;

Ar representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, idénticos o 20 diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, perhalogenoalquilo C1-C3, alcoxi C1-6, perhalogenoalcoxi C1-3, arilo;

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, -C (=O) -alquilo C1-C6 o -C (=O) -arilo;

R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, situados en una cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CN, OH, un grupo alquilo C1-C6 25 eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un OH; perhaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-6, perhaloalcoxi C1-C3, aminocarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, dialquil C1-C6-aminocarbonilo, arilo, ariloxi heteroarilo; pudiendo estar eventualmente sustituidos el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C6; entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H y que el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C6;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; y n representa 1 ó 2; con la excepción de 5-cloro-3- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-3-[2- (4-metilpiperacin-1-il) acetamido]indol2-ona .

Los compuestos de fórmula (I) constan de uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto 35 en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que responde a la fórmula (I) :

en la que :

representa un enlace sencillo o doble, X representa -N<, -CH< o Y representa >N- o >CH-, entendiéndose que al menos uno de X, Y representa N ;

Ar representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, perhalogenoalquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, perhalogenoalcoxi C1-C3, arilo;

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, -C (=O) -alquilo C1-C6 o -C (=O) -arilo;

R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, situados en una cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, CN, OH, un grupo alquilo C1-C6 eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un OH; perhaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-6, perhaloalcoxi C1-C3, aminocarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, dialquil C1-C6-aminocarbonilo, arilo, ariloxi heteroarilo; pudiendo estar eventualmente sustituidos el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C6; entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H y que el grupo arilo, ariloxi o heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, CN, OH o un grupo alquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C3 o alcoxi C1-C6;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; y n representa 1 ó 2 ;

en forma de base o de sal de adición a un ácido ; con la excepción de 5-cloro-3- (2-clorofenil) -1, 3-dihidro-3-[2- (425 metilpiperacin-1-il) acetamido]indol-2-ona .

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 tal que en la fórmula general (I) :

representa un enlace sencillo o doble ; X representa -N<, -CH< o Y representa >N- o >CH- ; entendiéndose que al menos uno de X, Y representa N ;

Ar representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alcoxi C1-C6, arilo, perhalogenoalquilo C1-C3, alquilo C1-C6 ;

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C (=O) -alquilo C1-C6 o -C (=O) -arilo; alquilo C1-C6;

R2, R3, R4, idénticos o diferentes, situados sobre una cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6, perhalogenoalquilo C1-C3, CN, arilo, heteroarilo, OH, alcoxi C1-C6, perhalogenoalcoxi C1-C3, aminocarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, dialquil C1-C6-aminocarbonilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3, R4 es diferente de H ;

R5 representa un grupo alquilo C1-6;

n representa 1 ó 2 ;

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 tal que en la fórmula general (I) :

representa un enlace sencillo o doble ; X representa -N<, -CH< o ;

Y representa >N- o >CH- ; entendiéndose que al menos uno de X, Y representa N ; Ar representa un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomo de halógeno y los grupos alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, arilo, trifluorometilo, trifluorometoxi ; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C (=O) -alquilo C1-C6 o -C (=O) -arilo; alquilo C1-C6; R2, R3, R4, idénticos o diferentes, situados en una cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo de fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 o trifluorometilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3 y R4 es diferente de H; R5 representa un grupo alquilo C1-C6 ; n representa 1 ó 2 ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes tal que en la fórmula general (I) :

representa un enlace sencillo o doble ; X representa -N<, -CH< o ;

Y representa >N- o >CH- ; entendiéndose que al menos uno de X o Y representa N ;

Ar representa un grupo fenilo o naftilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos metoxi, metilo, terc-butilo, fenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi ; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C (=O) metilo, -C (=O) fenilo, metilo ; R2, R3, R4, idénticos o diferentes, situados en una cualquiera de las posiciones disponibles del núcleo fenilo, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo, entendiéndose que al menos uno de R2, R3, R4 es diferente de H ; R5 representa un grupo metilo, etilo o 2-propilo; n representa 1 ó 2 ;

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 tal que en la fórmula general (I) :

Ar representa un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alcoxi C1-C6, arilo, perhalogenoalquilo C1-C3, alquilo C1-C6.

6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores elegido entre los siguientes compuestos : (+) N-[5, 6-Dicloro-3- (4-cloro-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-metil-piperacin-1-il) -acetamida (+) N-[4, 6-Dicloro-3- (4-trifluorometil-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (1-etil-piperidin-4-il) -acetamida N-[4, 6-Dicloro-3- (4-cloro-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-metil-piperacin-1-il) -acetamida 10 N-[4-trifluorometil-6-ciano-3- (4-cloro-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-etil-piperacin-1-il) -acetamida (+) N-[1-Benzoil-5, 6-Dicloro-3- (4-cloro-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-metil-piperacin-1-il) -acetamida 3- (4-Cloro-fenil) -3-[2- (4-etil-piperacin-1-il) -acetilamino]-2-oxo-4-trifluorometil-2, 3-dihidro-1H-indol-6-carboxamida N-[6-Cloro-3- (4-cloro-fenil) -1, 5-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-metil-piperacin-1-il) -acetamida (+) N-[4, 6-Dicloro-3- (4-trifluorometil-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (1-etil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-pirid-4-il) 15 acetamida N-[4, 6-Dicloro-3- (3, 4-dicloro-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-etil-piperacin-1-il) -acetamida N-[4, 6-Dicloro-3- (3-fluoro-4-cloro-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-etil-piperacin-1-il) -acetamida N-[4, 6-Dicloro-3- (3-trifluorometil-4-cloro-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-etil-piperacin-1-il) -acetamida N-[4, 6-Dicloro-1-etil-3- (2-metil-benzo[b]tiofen-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (1-etil-piperidin-4-il) -acetamida 20 N-[4, 6-Dicloro-1-etil-3- (2-metil-benzofuran-5-il) -2-oxo-2, 3-dihidro -1 H-indol-3-il]-2- (4-etil-piperazin-1-il) -acetamida N-[4, 6-Dicloro-3- (4-trifluorometoxi-fenil) -2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-3-il]-2- (4-etil-piperacin-1-il) -acetamida en forma de base o de sal de adición a un ácido.

7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende una etapa que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) :

en la que R2, R3, R4, Ar se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Procedimiento según la reivindicación 7 que comprende las etapas que consisten en :

- hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula general (VI) :

en la que Hal' y Hal'', idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de halógeno;

- hacer reaccionar entonces el compuesto de fórmula general (III) obtenido

con un compuesto de fórmula general (IV) :

en las que R2, R3, R4, R5, Y, Ar, n son tales como se han definido en la fórmula general (I) , y Hal'' representa un 5 átomo de halógeno ;

- seguido opcionalmente de la etapa que consiste en hacer reaccionar el producto de fórmula (I) obtenido en la que X representa -N< y R1 es igual a H, con un compuesto de fórmula (II) :

R1-Hal (II) en la que R1, diferente de H, se define como en la fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno.

9. Procedimiento según la reivindicación 7 que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula general (VIII) :

en la que X, Y, R5 y n se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seguida opcionalmente de la etapa que consiste en hacer reaccionar el producto de fórmula (I) obtenido en la que R1 es igual a H, con un compuesto de fórmula (II) :

R1-Hal (II)

en la que R1, diferente de H, se define como en la fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno.

10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende una etapa que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (XXVIII) :

en la que R2, R3, R4, Ar se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y ALK representa un grupo 25 alquilo.

11. Procedimiento según la reivindicación 10 que comprende las etapas que consisten en :

- hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula general (XXVIII) con un compuesto de fórmula general (VI) :

en la que Hal' y Hal'', idénticos o diferentes, representan independientemente un átomo de halógeno;

- y hacer reaccionar el compuesto de fórmula general (XXIX) obtenido

con un compuesto de fórmula general (IV) :

en las que R2, R3, R4, R5, Y, Ar, n son tales como se han definido en la fórmula general (I) , y Hal'' representa un 10 átomo de halógeno.

12. Procedimiento según la reivindicación 10 que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula general (XXVIII) con un compuesto de fórmula general (VII) :

en la que X, Y, R5 y n se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 que comprende la etapa posterior que consiste en separar el compuesto de fórmula general (I) deseado.

14. Compuesto de la fórmula (III) :

en la que R2, R3, R4, Ar se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y Hal representa un átomo de halógeno, con la excepción de 5-cloro-3- (2-cloroacetamido) -3- (2-clorofenil) -1, 3-dihidroindol-2-ona.

15. Compuesto de fórmula (III) según la reivindicación 14 en la que :

Ar representa un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alcoxi C1-C6, arilo, perhalogenoalquilo C1-C3, alquilo C1-C6.

16. Compuesto de fórmula general (XXVIII) :

en la que R2, R3, R4, Ar se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y ALK representa un grupo 10 alquilo.

17. Compuesto de fórmula general (XXIX) :

en la que R2, R3, R4, Ar se definen según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, ALK representa un grupo alquilo y Hal'' representa un átomo de halógeno.

18. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable.

19. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente.

20. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un

medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de la obesidad, diabetes, trastornos del apetito y sobrecarga ponderal.

21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la prevención o el tratamiento de la obesidad, diabetes, trastornos del apetito y sobrecarga ponderal.

22. Combinación que comprende uno o varios compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 con 25 uno o varios ingredientes activos.