Derivados de imidazol como antagonistas del receptor CCR2.

Compuestos de fórmula (I)

en los que es heterociclilo, que es un radical monocíclico no aromático de cuatro a ocho átomos en el anillo,

en el que uno o dos átomos en el anillo son átomos de nitrógeno, y los restantes átomos en el anillo son átomos de carbono;

E es N o CH, siempre que R1 o R2 puedan unirse a C, reemplazando el H; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o heterociclilo opcionalmente sustituido; siempre que uno de entre R1 y R2 no sea hidrógeno;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o halógeno; R5 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, trimetilsilanilalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, trimetilsilanilalquenilo C2-6, trimetilsilanilalquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7

opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, fenil-metoxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; m es 0, 1, 2, 3 o 4; R7 es, cuando está unido a un átomo de carbono del anillo, independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, halógeno, ciano, fenil opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, nitro, carboxi, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido con mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6 o amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anillo, independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcional-mente sustituido o cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6 opcional-mente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

siempre que N (R7) m A contiene al menos un átomo de nitrógeno, que no está directamente unido a un grupo carbonilo o un heteroátomo; y (R7) m N A no contiene un átomo de nitrógeno, que está directamente unido a un heteroátomo;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en los que, a no ser que se indique de otra manera, el término "heterociclilo" significa un radical monocíclico no aromático de cuatro a siete átomos en el anillo, en el que de uno a tres átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, O y S (O) n (en el que n es un entero de 0 a 2) y los restantes átomos del anillo son C;

el término "heteroarilo" significa un radical monocíclico aromático de 5 o 6 átomos en el anillo, en el que entre uno y tres heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de entre N, O y S, y los restantes átomos del anillo son C;

el término "cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido" significa un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 -alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, carboxi, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y -NHCO-alquilo C1-6;

el término "fenilo opcionalmente sustituido" significa un fenilo opcionalmente sustituido por entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, carboxilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C16, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y -NHCO-alquilo C1-6;

el término "heterociclilo opcionalmente sustituido" significa un heterociclilo opcionalmente sustituido por entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 -alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, carboxilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y -NHCO-alquilo C1-6;

el término "heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un heteroarilo opcionalmente sustituido por entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, carboxilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y -NHCO-alquilo C1-6;

el término "heteroalquilo" significa un alquilo C1-6 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en nitro, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6, formilo, acilo, carboxilo, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamoilo, amino y amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6;

el término "heteroalcoxi" significa un alcoxi C1-6 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en nitro, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6, formilo, acilo, carboxilo, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamoilo, amino y amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6;

el término "acilo" significa un R-C (O) -, en el que R es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7 alquilo C1-6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/057934.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: BINGGELI, ALFRED, RICKLIN, FABIENNE, MATTEI, PATRIZIO, AEBI, JOHANNES, HARTMANN, GUIDO, ROCHE,OLIVIER, GREEN,LUKE, MAERKI,Hans,P.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4178 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D401/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de imidazol como antagonistas del receptor CCR2. La invención se refiere a nuevos derivados imidazol de fórmula (I) , R6

5 (I) en los que

es heterociclilo, que es un radical monocíclico no aromático de cuatro a ocho átomos en el anillo, en el que uno o dos átomos en el anillo son átomos de nitrógeno, y los restantes átomos en el anillo son átomos de carbono; 10 E es N o CH, siempre que R1 o R2 puedan unirse a C, reemplazando el H; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o heterociclilo opcionalmente sustituido; siempre que uno de entre R1 y R2 no sea hidrógeno; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o halógeno;

R5 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, trimetilsilanilalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, trimetilsilanilalquenilo C2-6, trimetilsilanilalquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7 opcionalmente

sustituido, cicloalquil C3-7 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, fenil-metoxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; m es 0, 1, 2, 3 o 4; R7 es, cuando está unido a un átomo de carbono del anillo, independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 - alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, halógeno, ciano, fenil opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, nitro, carboxi, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido con mono- o di-alquilo C1-6, tioalquilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6 o amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anillo, independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

siempre que (R7)

m

N A contiene al menos un átomo de nitrógeno, que no está directamente unido a un grupo carbonillo o un heteroátomo y (R7)

m

N A

no contiene un átomo de nitrógeno, que está directamente unido a un heteroátomo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Preferiblemente E es CH, siempre que R1 o R2 puedan unirse a C, reemplazando un H, y R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6.

Además, la invención está relacionada con un proceso para la elaboración de los compuestos anteriores, las preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, la utilización de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas.

Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR2 (Receptor de quimioquina 2/ receptor de la proteína quimiotáctica de los monocitos 1) y también antagonistas del receptor CCR-5 (Receptor de quimioquina 5) y/o receptor CCR-3 (Receptor de quimioquina 3) . Las quimioquinas son una familia de citoquinas proinflamatorias pequeñas, secretadas, que funcionan como quimioatrayentes para los leucocitos. Estas promueven el tráfico de leucocitos de los lechos vasculares hacia los tejidos circundantes en respuesta a señales de inflamación. La quimiotaxis empieza tras la unión de la quimioquina a receptores (GPCR) iniciando las vías de señalización que involucran un aumento del flujo de Ca, inhibición de la producción de cAMP, reordenamientos del citoesqueleto, activación de integrinas y de los procesos de motilidad celular y un aumento de la expresión de proteínas de adhesión.

Las quimioquinas proinflamatorias se considera que están involucradas en el desarrollo de aterosclerosis y otras enfermedades importantes con componente inflamatorio, como la artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, rechazo de un transplante y daño por reperfusión de la isquemia con efectos específicos notables en la nefropatía y enfermedades vasculares periféricas. La proteína quimiotáctica de los monocitos 1 se considera la principal quimioquina estimulada que media procesos inflamatorios en estas enfermedades a través del receptor CCR2 sobre los monocitos y sobre algunos linfocitos T. Además, se ha discutido si MCP-1/ CCR2 están relacionados con la progresión del síndrome metabólico a fases más graves de obesidad y enfermedad diabética.

CCR2 también se ha relacionado con la infección por VIH, y en consecuencia el curso de las enfermedades autoinmunes, mediante su heterodimerización con CCR5 que tienen un papel como coreceptor para la entrada viral en las células huésped.

Así, CCR2 puede ser una diana para nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas, y más específicamente para el tratamiento de pacientes con isquemia crítica en un miembro. Además, los resultados y experiencia del estudio de desarrollo de un nuevo fármaco CCR2 para esta indicación pueden facilitar el desarrollo a continuación del tratamiento de la aterosclerosis. Existe una gran cantidad de información de modelos animales de ratones KO para MCP-1 y CCR2 en un fondo genético wt o apoE -/- o LDL-R -/-, que muestran que la vía MCP-1/ CCR2 es esencial para el reclutamiento de monocitos/ macrófagos, y también para la hiperplasia intimal y la formación y estabilidad de lesiones ateroscleróticas. Además, numerosos reportes describen que la vía de MCP-1 /CCR2 está involucrada en el hombre de forma post-traumática y en varios procesos inflamatorios, lo que incluye los que ocurren en los lechos vasculares.

La presente invención proporciona los nuevos compuestos de fórmula (I) que son antagonistas del receptor CCR2, con cierta actividad antagonista también en CCR-3 y CCR-5.

A no ser que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos utilizados para describir esta invención.

El término “heteroátomo” significa un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre.

El término “halógeno” o “halo” significa flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferibles cloro y flúor en los grupos haloalquilo, y bromo y yodo para las porciones haloarilo.

El término “alquilo C1-6”, solo o en combinación con otros grupos, significa un radical alquilo monovalente de cadena sencilla o ramificada, con entre uno y seis átomos de carbono. Este término también se ejemplifica con radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo. Son preferibles los alquilos C1-4 o alquilos C1-3.

El término “hidroxialquilo C1-6” significa un alquilo C1-6 sustituido por uno o más, preferiblemente un grupo hidroxi.

El término “haloalquilo C1-6” significa un alquilo C1-6 sustituido por uno o más del mismo o diferentes átomos de halógeno.

El término “alquileno C1-6”, sólo o en combinación con otros grupos, significa una cadena sencilla o ramificada de un radical de hidrocarbono divalente saturada de uno a seis átomos de carbono, como metileno, etileno y tetrametiletileno.

El término “cicloalquilo C3-7”, sólo o en combinación con otros grupos, significa un radical hidrocarbono mono-cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I)

R6 R3N O N N (R7)

m R1

R5 A R4

E

R2

(I) en los que es heterociclilo, que es un radical monocíclico no aromático de cuatro a ocho átomos en el anillo, en el que uno o dos átomos en el anillo son átomos de nitrógeno, y los restantes átomos en el anillo son átomos de carbono;

E es N o CH, siempre que R1 o R2 puedan unirse a C, reemplazando el H; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o heterociclilo opcionalmente sustituido; siempre que uno de entre R1 y R2 no sea hidrógeno;

R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o halógeno; R5 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, trimetilsilanilalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, trimetilsilanilalquenilo C2-6, trimetilsilanilalquinilo C2-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7

opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-7 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, halógeno, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, fenil-metoxi-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; m es 0, 1, 2, 3 o 4; R7 es, cuando está unido a un átomo de carbono del anillo, independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, halógeno, ciano, fenil opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, nitro, carboxi, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido con mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6 o amino opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anillo, independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 opcional-mente sustituido o cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6 opcional-mente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo C1-6 opcionalmente sustituido;

siempre que N (R7) m

A

contiene al menos un átomo de nitrógeno, que no está directamente unido a un grupo carbonilo o un heteroátomo; y (R7) m

N A

no contiene un átomo de nitrógeno, que está directamente unido a un heteroátomo;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en los que, a no ser que se indique de otra manera, el término “heterociclilo” significa un radical monocíclico no aromático de cuatro a siete átomos en el anillo, en el que de uno a tres átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, O y S (O) n (en el que n es un entero de 0 a 2) y los restantes átomos del anillo son C;

el término "heteroarilo" significa un radical monocíclico aromático de 5 o 6 átomos en el anillo, en el que entre uno y tres heteroátomos del anillo independientemente seleccionados de entre N, O y S, y los restantes átomos del anillo son C;

el término “cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido” significa un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 -alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, carboxi, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y –NHCO-alquilo C1-6;

el término “fenilo opcionalmente sustituido” significa un fenilo opcionalmente sustituido por entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, carboxilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C16, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y –NHCO-alquilo C1-6;

el término “heterociclilo opcionalmente sustituido” significa un heterociclilo opcionalmente sustituido por entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7 -alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, carboxilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y –NHCO-alquilo C1-6;

el término “heteroarilo opcionalmente sustituido” significa un heteroarilo opcionalmente sustituido por entre uno y tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquenilo C2-6, alcoxi C1-6 -alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, heteroalcoxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 -alquilo C1-6, halógeno, ciano, nitro, amino, amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, carboxilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, aminocarbonilo sustituido por mono- o di-alquilo C1-6, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6 y –NHCO-alquilo C1-6;

el término “heteroalquilo” significa un alquilo C1-6 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en nitro, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6, formilo, acilo, carboxilo, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamoilo, amino y amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6;

el término “heteroalcoxi” significa un alcoxi C1-6 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en nitro, hidroxi, ciano, alcoxi C1-6, formilo, acilo, carboxilo, alquilotio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, carbamoilo, amino y amino sustituido por mono- o di-alquilo C1-6;

el término “acilo” significa un R-C (O) -, en el que R es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil C3-7 alquilo C1-6.

2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es CH, siempre que R1 o R2 puedan unirse a

C, reemplazando un H, y R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6.

3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en los qua es piperidin-1-ilo.

4. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que m es 1.

5. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R7 es pirrolidin-1-ilo o 2hidroximetil-pirrolidin-1-ilo.

6. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que

(R7) m

A

es 4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilo o 4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-ilo.

7. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es n-hexilo, trifluorometilo o trifluorometoxi.

8. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R3 y R4 son hidrógeno.

9. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que R5 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7.

10. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R6 es alquinilo C2-6, halógeno, ciano o heteroarilo opcionalmente sustituido.

11. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en los que R6 es piridinilo, pirimidinilo, yodo, etinilo o ciano.

12. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que es [2- (3-Hexil-fenil) -3-metil-5-pirimidin-5-il-3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [5-Yodo-3-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [3-Metil-5-pirimidin-5-il-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [3-Metil-5-pirimidin-5-il-2- (3-trifluorometil-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [5-Etinil-3-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, 1-Metil-5- (4-pirrolidin-1-il-piperidina-1-carbonil) -2- (3-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol-4-carbonitrilo, [3-Metil-5-piridin-4-il-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [2- (3-Hexil-fenil) -5-yodo-3-metil-3H-imidazol-4-il]-[4- (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-metanona, [4- (2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-[5-yodo-3-metil-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]-metanona, [4- (2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-[3-metil-5-pirimidin-5-il-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]metanona, [4- (2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-[3-metil-5-piridin-4-il-2- (3-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]metanona, [3-Ciclopropil-5-pirimidin-5-il-2- (3-trifluorometil-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [3-Metil-5-pirimidin-5-il-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [3-Ciclopropil-5-piridin-3-il-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [3-Ciclopropil-5-piridin-3-il-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]-[4- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]metanona, [3-Ciclopropil-5-pirimidin-5-il-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [5- (2-Amino-pirimidin-5-il) -3-ciclopropil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) metanona, [5- (6-Amino-piridin-3-il) -3-ciclopropil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)

metanona, [3-Ciclopropil-5- (1H-[1, 2, 4]triazol-3-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) metanona, [3-Ciclopropil-5- (1H-pirazol-4-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona, [3-Ciclopropil-5- (1H-[1, 2, 3]triazol-4-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) metanona, [3-Ciclopropil-5- (2-hidroxi-piridin-4-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]- (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) metanona o [3-Ciclopropil-5-pirimidin-5-il-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -3H-imidazol-4-il]-[4- ( (S) -2-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -piperidin-1

il]-metanona.

13. Un proceso para la elaboración de compuestos de fórmula (I)

(I)

R6 R3N O

N N (R7) m R1

R5 A R4E R2

que comprende un paso de reaccionar compuestos de fórmula R6

N

OH

R1

R5

R4

E

R2 20 (II) con compuestos de fórmula H

(R7) m

R3N O

en los que m, E, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha definido en la reivindicación 1.

14. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades tratables mediante un antagonista del 35 receptor CCR-2, antagonista del receptor CCR-3 o antagonista del receptor CCR-5.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad es enfermedad arterial periférica oclusiva, isquemia crítica de los miembros, pacientes con placa aterosclerótica vulnerable, angina inestable, fallo cardiaco congestivo, hipertrofia ventricular izquierda, daños por reperfusión de isquemia, apoplejía, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, nefropatía diabética, enfermedad del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropático, aterotrombosis y/o quemaduras/ úlceras en la diabetes/ ICM, o asma.


 

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