DERIVADOS DE ESPIROINDOLINONA.

Compuesto de fórmula en el que X es oxígeno o hidrógeno/hidroxilo;

W se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo; Y es hidrógeno o flúor; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, C1- 6 alquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 alquilo substituido, C2- 6 alquenilo, C2- 6 alquinilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables

Derivados de espiroindolinona La p53 es una proteína supresora de tumores que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Protege la integridad celular y previene la propagación de clones de células permanentemente dañados por la inducción de interrupción de crecimiento o apoptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicado en la regulación del ciclo celular y de la apoptosis. La p53 es un potente inhibidor de ciclo celular que está íntimamente regulado por MDM2 a nivel celular. MDM2 y p53 forman un bucle de control de realimentación. MDM2 puede unir p53 e inhibir su capacidad en transactivar genes p53regulados. Además, MDM2 media la degradación dependiente de ubiquitina de p53. La p53 puede activar la expresión del gen MDM2, aumentando de esta manera el nivel celular de la proteína de MDM2. Este bucle de control de realimentación asegura que, tanto MDM2 como p53 se mantienen a un nivel bajo de células de proliferación normal. MDM2 es también un co- factor para E2F que juega un papel central en la regulación del ciclo celular.

La proporción de MDM2 a p53 (E2F) está desregulada en muchos cánceres. Defectos moleculares de aparición frecuente en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, han demostrado que afectan la degradación de la proteína de MDM2. La inhibición de la interacción MDM2- p53 en células tumorales con p53 de tipo natural conduciría a la 20 acumulación de p53, interrupción del ciclo celular y/o apoptosis. Por lo tanto, los antagonistas de MDM2 pueden ofrecer un Nuevo enfoque a la terapia de cáncer como agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La factibilidad de esta estrategia ha sido demostrada por la utilización de diferentes instrumentos macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2- p53 (por ejemplo, anticuerpos, oligonucleótidos antesentido, péptidos) . MDM2 une también E2F a través de una región de acoplamiento conservada como p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes de p53.

La presente invención se refiere a derivados de oxindol que actúan como antagonistas de interacciones de MDM2 y, en la que X es oxígeno o hidrógeno/hidroxi, W es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno o flúor 35 R1, R2, R3 y R4 del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, con la condición de que uno de R1/R2 ó R3/R4 es hidrógeno y el otro no es hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables 40 Preferentemente son compuestos de fórmula I en la que W es halógeno X es oxígeno, Y es hidrógeno, 45 R1 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R2 y R3 son seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido. 50 Más preferentemente son compuestos de fórmula I en la que W es cloro, X es oxígeno, Y es hidrógeno, 55 R1 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R3 es un fenilo sustituido por meta- halógeno con o sin sustitución adicional y R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilo sustituido.

Todavía más preferentemente son compuestos de fórmula I en la que W es cloro, X es oxígeno, Y es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, R3 es 3- cloro- fenilo; y R2 es seleccionado de

- halógeno;

- OH;

- alquilo (C1- C6) , alquenilo (C2- C6) o alquinilo (C2- C6) que todos son no sustituidos o bien sustituidos una vez por hidroxiloo;

- furilo, isoxazolilo, piridinilo o 1, 2, 3, 6- tetrahidro- piridinilo que todos son no sustituidos o bien sustituidos una vez con - (C1-C6) alquilo, - O- (C1- C6) alquilo o - C (O) - O- (C1- C6) alquilo;

- ciclohexilo; or

- fenilo que es no sustituido o bien sustituido una, dos o tres veces con un sustituyentes seleccionado a partir de halógeno, (C2- C6) alquenilo, (C1- C6) alquilo, (C1- C6) hidroxialquilo, - CF3, - O- (C1- C6) alquilo, - O- fenilo, - O- CF3, - C (O) - O- metilo, - C (O) - OH, - C (O) , - C (O) - NH- metilo, - C (O) - N (metil) 2, - CN, - NH- C (O) - O- (C1- C4) alquilo y - S- (C1- C4) alquilo.

Especialmente preferentes son compuestos de fórmula I en la que rac- (1R, 6S) -3-bromo-6'-cloro-6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) 3-iodospiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 4S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -4-hidroxi-3-iodospiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2' (1'H) -ona, rac- (1R, 4S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2' (1'H) -ona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-metilspiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (E) - (1-propenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (E) - (1-propenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (metiletenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (metiletenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 4S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (1, 2-dimetil-1-propenil) -4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2' (1'H) ona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (1, 2-dimetil-1-propenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (3-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2-etoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-etoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 4S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxifenil) -4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2' (1'H) -ona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (4-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2-etoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (5-fluoro-2-metilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'- (3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, (1S, 6R) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (5-fluoro-2-hidroxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (4-fluoro-2-hidroxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-3- (5-cloro-2-etoxifenil) -6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-fenoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-3- (4-cloro-2-etoxifenil) -6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-3- (4-cloro-2-metoxifenil) -6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-etoxi-5-metilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-[2- (trifluorometoxi) fenil) ]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-furanil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil)... [Seguir leyendo]

en el que X es oxígeno o hidrógeno/hidroxilo; W se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo;

Y es hidrógeno o flúor; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 alquilo substituido, C2- 6 alquenilo, C2- 6 alquinilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que W es halógeno; X es oxígeno;

Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; y R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en C1- 6 alquilo , C1- 6 alcoxilo, C1- 6 alquilo substituido, C2- 6 alquenilo, C2-6 alquinilo, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, y cicloalquenilo substituido.

3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que W es cloro; X es oxígeno;

Y es hidrógeno; R1 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R3 es un meta- halógeno substituido fenil con o sin subsitución adicional y R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1- 6, alquenilo C2- 6, arilo, y arilo substituido.

4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que W es cloro; X es oxígeno; Y es hidrógeno;

R1 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; R3 es 3- cloro- fenilo; y R2 es seleccionado de

- halógeno.

45. OH;

- alquil (C1- C6) , alquenilo (C2- C6) o alquinilo (C2- C6) que todos son no substituidos o bien substituidos una vez por hidroxilo;

- furilo, isoxazolilo, piridinilo o 1, 2, 3, 6- Tetrahidro- piridinilo que son también todos no substituidos o substituidos una

vez co.

50. alquilo (C1- C6) , alquilo - O- (C1- C6) o alquilo - C (O) - O- (C1- C6) ;

- ciclohexilo; o

- fenilo que puede ser no substituido o substituido una, dos o tres veces con un substituyente selecciondo a partir de halógeno, alquenilo (C2- C6) , alquilo (C1- C6) , hidroxialquilo (C1- C6) , - CF3, alquilo - O- (C1- C6) , fenilo - O- , - O- CF3, - C (O) - O- metilo, - C (O) - OH, - C (O) , - C (O) - NH metilo, - C (O) - N (metilo) 2, - CN, alquilo- NH- C (O) - O- (C1

55 C4) y alquilo- S- (C1- C4) .

5. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en rac- (1R, 6S) -3-bromo-6'-cloro-6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) 3-iodospiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 4S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -4-hidroxi-3-iodospiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2' (1'H) -ona, rac- (1R, 4S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (5-fluoro-2-metilfenil) -4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H] indol]-2' (1'H) -ona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-metilspiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (E) - (1-propenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (E) - (1-propenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (metiletenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (metiletenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 4S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (1, 2-dimetil-1-propenil) -4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2' (1'H) ona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (1, 2-dimetil-1-propenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (3-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2-etoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-etoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 4S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxifenil) -4-hidroxispiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2' (1'H) -ona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (4-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (4-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2-etoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (5-fluoro-2-metilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, (1S, 6R) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (5-fluoro-2-hidroxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (4-fluoro-2-hidroxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-3- (5-cloro-2-etoxifenil) -6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-fenoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-3- (4-cloro-2-etoxifenil) -6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-3- (4-cloro-2-metoxifenil) -6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-etoxi-5-metilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-[2- (trifluorometoxi) fenil) ]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-furanil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-[4- (hidroximetil) fenil]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (1-ciclohexanil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-[2- (hidroximetil) fenil]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-[3- (hidroximetil) fenil]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2-[3- (metoxicarbonil) fenil]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-[3- (metoxicarbonil) fenil) ]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2-[4- (metoxicarbonil) fenil]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3-[4- (metoxicarbonil) fenil]espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-3- (3-carboxifenil) -6- (3-clorofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1S, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (3-cianofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-cianofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (3-propoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-propoxifenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-metil-5-t-butilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2, 4, 6-trimetilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (4-t-butilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2-metoxi-3-piridil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-metoxi-3-piridil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-BOC-aminofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2, 6-dihidro-2H-BOC-piridil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2, 6-dihidro-2H-BOC-piridil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-formilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3, 5-bistrifluorometilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (2-etilenfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (2-etilenfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (3-metiltiofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-metiltiofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona,

rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -2- (3-dimetilacetamidofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona, rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3-3-dimetilacetamidofenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona y rac- (1R, 6S) -6'-cloro-6- (3-clorofenil) -3- (3, 4-dimetilfenil) espiro[2-ciclohexan-1, 3'-[3H]indol]-2', 4 (1'H) -diona.

6. Composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula

en la que X es oxígeno o hidrógeno/ hidroxi, W es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo y ciclopropilo, Y es hidrógeno y flúor R1, R2, R3 y R4 son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1- 6 substituido, alquenilo C2- 6, alquinilo C2- 6, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, con la condición de que uno de R1/R2 o R3/R4 sea hidrógeno y el otro no sea hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables, junto con una sal farmacéuticamente aceptable.

7. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicamentos. 20

8. Compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicamentos para el tratamiento de tumores, en particular, tumores sólidos, de manera específica tumores de senos, colon, pulmón y próstata.

reacciona con I2 o PhNMe3Br3 para formar un intermediario de fórmula V 30

seguido de acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de fórmula R1- B (OH) 2 y/o R2- B (OH) 2 en presencia de 35 catalizadores de paladio para proporcionar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en el que todos los substituyentes tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y X es yodo o bromo.