DERIVADOS DE CICLOSPORINA SUSTITUIDOS CON 3-ÉTER Y 3-TIOÉTER PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE INFECCIÓN POR HEPATITIS C.

Un derivado de ciclosporina de fórmula general (I): en la que:

A es un resto de fórmula (IIa) o (IIb): B es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo R1 es: alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono, sustituido opcionalmente por uno o más grupos R3 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a seis átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a seis átomos de carbono, sustituido opcionalmente por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono; R2 es isobutilo o 2-hidroxiisobutilo; X es -S(O)n- u oxígeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carbonilo, alcoxicarbonilo, -NR4R5 y - NR6(CH2)mNR4R5; cada R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende de uno a seis átomos de carbono, sustituido opcionalmente por uno o más grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada que comprende de dos a cuatro átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono; fenilo sustituido opcionalmente por de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi, alco 5 xicarbonilo, amino, alquilamino y dialquilamino; un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos en el anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de cuatro a seis átomos en el anillo, anillo que puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar sustituido opcionalmente por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; R6 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carbonilo, alcoxicarbonilo y -NR8R9; R8 y R9 que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono; n es cero, uno o dos; y m es un número entero de dos a cuatro; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/035533.

Solicitante: SCYNEXIS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: POST OFFICE BOX 12878 RESEARCH TRIANGLE PARK NC 27709-2878 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HOUCK,David,Renwick, FLIRI,Hans,Georg.

Fecha de Publicación: 3 de Febrero de 2012.

Fecha Solicitud PCT: 30 de Septiembre de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K38/13 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Ciclosporinas.
C07K7/64A

Clasificación PCT:

A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
C07K7/64 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Péptidos cíclicos que contienen solamente enlaces peptídicos normales.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2373450_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Derivados de ciclosporina sustituidos con 3-éter y 3-tioéter para el tratamiento y la prevención de infección por hepatitis C

1.Campo de la invención La presente invención proporciona derivados de ciclosporina y composiciones farmacéuticas preparadas a partir de los mismos, para su uso en el tratamiento o la prevención de infección por virus de la hepatitis C en un sujeto que lo necesita.

2. Antecedentes

En 1989, se descubrió un virus causante principal de hepatitis post-transfusional no A y no B y se denominó virus de la hepatitis C (VHC) . Desde entonces, se han descubierto varios tipos de virus de la hepatitis además de los de tipo A, tipo B y tipo C, en los que la hepatitis causada por el VHC se denomina hepatitis C. Se considera que los sujetos infectados con VHC representan cierto porcentaje de la población mundial, y la infección con VHC se vuelve típicamente crónica.

El VHC es un virus de ARN de la envuelta, en el que el genoma es un ARN de cadena sencilla y de cadena positiva, y pertenece al género Hepacivirus de Flavivirus (del International Committee on Taxonomy of Viruses, International Union of Microbiological Societies [Comité Internacional de Taxonomía de Virus, Unión Internacional de Sociedades Microbiológicas]) . De los mismos virus de la hepatitis, por ejemplo, el virus de la hepatitis B (VHB) , que es un virus de ADN, es eliminado por el sistema inmunitario, y la infección con este virus finaliza con una infección aguda para neonatos y lactantes que todavía tienen una competencia inmunológica inmadura. Por el contrario, el VHC evita de algún modo el sistema inmunitario del huésped debido a un mecanismo desconocido. Una vez infectado con este virus, incluso un adulto que tiene un sistema inmunitario maduro frecuentemente desarrolla una infección persistente.

Cuando la hepatitis crónica está asociada con la infección persistente con el VHC, ésta avanza a cirrosis o cáncer hepático en un alto porcentaje. La enucleación del tumor mediante operación no ayuda mucho, dado que el sujeto a menudo desarrolla cáncer hepático recurrente debido a la secuela de inflamación en partes no cancerosas.

Por lo tanto, se desea un procedimiento terapéutico eficaz para tratar infección por hepatitis C. Aparte de la terapia sintomática para suprimir la inflamación con un agente anti-inflamatorio, el desarrollo de un agente terapéutico que reduce el VHC a un nivel bajo libre de inflamación y que erradica VHC se ha demandado insistentemente. Un agente terapéutico óptimo proporcionaría una respuesta virológica clasificada como una “respuesta virológica sostenida” que se define como niveles indetectables de virus en sangre seis o más meses después de completar la terapia para hepatitis C.

Actualmente, los tratamientos con interferón, como único agente o en combinación con ribavirina, son el único método eficaz conocido para la erradicación del VHC. Sin embargo, el interferón puede erradicar el virus solamente en aproximadamente el 33-46% de la población de sujetos. Para el resto de los sujetos, no tiene ningún efecto o proporciona solamente un efecto temporal. Por lo tanto, un fármaco anti-VHC a usar en lugar de o de forma concurrente con interferón es esperado con gran expectación.

La ciclosporina A es bien conocida por su actividad inmunosupresora y una gama de usos terapéuticos, incluyendo antifúngico, anti-parasitario, y anti-inflamatorio así como actividad anti-VHC. Se ha descrito que la ciclosporina A y algunos derivados tienen actividad anti-VHC, véase los documentos Watashi et al, 2003, Hepatology 38: 1282-1288, Nakagawa et al, 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 313: 42-7, y Shimotohno y Watashi, 2004, American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation, 2004, 4 (s8) : 1-653) .

Sin embargo, un problema con las ciclosporinas conocidas es su nefrotoxicidad. Por ejemplo, la ciclosporina A (ciclosporina) puede causar nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. La nefrotoxicidad, una grave complicación de la terapia con ciclosporina, se caracteriza por una vasoconstricción renal intensa que a menudo avanza hasta lesión crónica con daño renal estructural irreversible (Busauschina et al., 2004; Myers et al., 1988) . La nefrotoxicidad asociada con ciclosporina se ha observado en del 25 al 38% de sujetos de transplante. La disfunción renal puede producirse en cualquier momento y varía entre un daño reversible temprano y una progresión tardía a insuficiencia renal crónica irreversible. La nefrotoxicidad aguda puede aparecer pronto después del transplante o después de semanas o meses, con oliguria, decrecimiento agudo de la tasa de filtración glomerular y flujo de plasma renal (Kahan, 1989) .

En la administración prolongada de ciclosporina, la nefrotoxicidad crónica se caracteriza por una alteración progresiva y en la mayoría de los casos irreversible de la función renal, y está apoyada por lesiones histológicas que varían entre fibrosis estriada y colapso isquémico del ovillo glomerular, esclerosis glomerular y atrofia tubular.

Se necesitan métodos y composiciones eficaces para el tratamiento o la prevención de infección por hepatitis C para combatir el virus en todo el mundo.

3. Resumen de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto que algunos derivados de ciclosporina sustituidos en la posición 3 tienen actividad contra el VHC. Además, se ha descubierto que algunos de dichos derivados de ciclosporina sustituidos en la posición 3 tienen perfiles toxicológicos inesperadamente buenos.

En un aspecto, la presente invención proporciona derivados de ciclosporina que tienen actividad contra el VHC. En algunas realizaciones, la presente invención implica un derivado de ciclosporina sustituido en la posición 3 seleccionado entre el grupo que consiste en una 3-éter ciclosporina; una 3-éter, 4-gammahidroximetilleucinciclosporina; una 3-tioéter ciclosporina; y una 3-tioéter, 4-gamma-hidroximetilleucinciclosporina.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona derivados de ciclosporina que tienen actividad contra el VHC con un margen de seguridad mejorado (es decir, la diferencia entre el nivel de dosis del compuesto requerido para proporcionar el control eficaz del VHC y los niveles de dosis que producen toxicidad) .

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona derivados de ciclosporina que tienen una nefrotoxicidad y/o hepatotoxicidad mejorada en comparación con compuestos conocidos.

En otro aspecto, el derivado de ciclosporina tiene un alto índice terapéutico contra el virus de la hepatitis C. El índice terapéutico, o la proporción de concentración citotóxica con respecto a concentración inhibidora viral, se describe en detalle a continuación.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona un derivado de ciclosporina de fórmula general (I) :

en la que: A es un resto de fórmula (IIa) o (IIb) :

B es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo

R1 es:

cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono;

R2 es isobutilo o 2-hidroxiisobutilo;

X es -S (O) n- u oxígeno;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carbonilo, alcoxicarbonilo, -NR4R5 y NR6 (CH2) mNR4R5;

cada R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente:

hidrógeno;

alquilo de cadena... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un derivado de ciclosporina de fórmula general (I) :

en la que: A es un resto de fórmula (IIa) o (IIb) :

B es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo 10 R1 es:

alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono, sustituido opcionalmente por uno o más grupos R3 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a seis átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a seis átomos de carbono, sustituido opcionalmente por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono;

R2 es isobutilo o 2-hidroxiisobutilo; X es -S (O) n- u oxígeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carbonilo, alcoxicarbonilo, -NR4R5 y NR6 (CH2) mNR4R5; cada R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente:

hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende de uno a seis átomos de carbono, sustituido opcionalmente por uno o más grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada que comprende de dos a cuatro átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono; fenilo sustituido opcionalmente por de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino y dialquilamino; un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos en el anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno;

o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de cuatro a seis átomos en el anillo, anillo que puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar sustituido opcionalmente por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

R6 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carbonilo, alcoxicarbonilo y -NR8R9; R8 y R9 que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono; n es cero, uno o dos; y m es un número entero de dos a cuatro;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C.

2. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un resto de fórmula (IIa) y B es etilo.

3. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es 2-aminoetilo, 2-aminopropilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-monoalquilaminopropilo, 2-dialquilaminoetilo 2dialquilaminopropilo, 2-monocicloalquilaminoetilo, 2-monocicloalquilaminopropilo o 2-dicicloalquilaminoetilo, en el que alquilo es una cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono, y cicloalquilo contiene de tres a seis átomos de carbono.

4. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es oxígeno o azufre.

5. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X es azufre.

6. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, metil-terc-butilaminoetilo y etil-tercbutilaminoetilo.

7. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de ciclosporina de fórmula (I) es:

3-metoxiciclosporina 3- (2-aminoetoxi) ciclosporina; 3- (2-N, N-dimetilaminoetoxi) ciclosporina; 3- (isopropoxi) ciclosporina; 3-[2- (N-metilamino) etoxi]ciclosporina; 3-etoxiciclosporina; 3-[ (R) -2- (N, N-dimetilamino) etiltio-Sar]-4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina;

8. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de ciclosporina de fórmula (I) es:

3. (2-etilbutoxi) ciclosporina; 3- (2, 2-dimetilpropoxi) ciclosporina; 3- (2-hidroxietoxi) ciclosporina; 3- (3-hidroxipropoxi) ciclosporina; 3-[2- (N-metil-N-isopropilamino) etoxi]ciclosporina;

3. [2- (piperidin-1-il) etoxi]ciclosporina; 3-[2- (N-morfolin) etoxi) ciclosporina; 3-etiltiociclosporina; 3-propeniltiociclosporina;

3- (metiltio) -4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina; 3- (metoxi) -4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina; 3- (prop-2-en-1-oxi) -4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina; 3- (isopropoxi) -4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina; o 3- (etoxi) -4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina;

9. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el derivado de ciclosporina, sal o solvato es 3-[ (R) -2- (N, N-dimetilamino) etiltio-Sar]-4- (gammahidroximetilleucin) ciclosporina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10. Un derivado de ciclosporina de fórmula general:

en la que: A es un resto de fórmula (IIa) o (IIb) :

B es etilo; 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo 20 R1 es:

alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a seis átomos de carbono, sustituido opcionalmente por un grupo R3; o alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a cuatro átomos de carbono;

R2 es isobutilo o 2-hidroxiisobutilo; X es -S (O) n- u oxígeno; 25 R3 es hidroxi, -NR4R5 o metoxi; cada R4 y R5, que pueden ser iguales o diferentes, es independientemente:

hidrógeno; alquilo de cadena lineal o ramificada que comprende de uno a seis átomos de carbono, sustituido opcionalmente por uno o más grupos R7 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada que comprende de dos a cuatro átomos de carbono; cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono sustituido opcionalmente por alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono; fenilo sustituido opcionalmente por de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, N-alquilamino y dialquilamino; un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos en el anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por el virus de la hepatitis C.

11. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el derivado de ciclosporina es:

3- (2-metoxietiltio) -4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina; 3-[ (2-metoxi) etiltio]ciclosporina; 3-[2- (metoxi) etoxi]-4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina; o 3-[3- (metoxi) propoxi]-4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina;

12. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento implica administrar el derivado de ciclosporina por vía oral.

13. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento implica administrar el derivado de ciclosporina en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg al día o de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg al día.

14. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento implica administrar el derivado de ciclosporina a un sujeto que no responde al tratamiento con interferón.

15. Un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento implica administrar el derivado de ciclosporina a un sujeto que está co-infectado con VIH.

16. Un compuesto de fórmula general (I) :

en la que: A es un resto de fórmula (IIa)

B es etilo;

R1 es metilo R2 es 2-hidroxiisobutilo; y X es oxígeno que es 3-metoxi-4- (gamma-hidroximetilleucin) ciclosporina;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

17. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en combinación con uno o más vehículos compatibles y farmacéuticamente aceptables.

18. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

19. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos diferentes, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

20. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de ciclosporina, sal o solvato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y otro agente anti-VHC, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de una infección por virus de la hepatitis C de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

21. Una composición farmacéutica que comprende 3-

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