Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos.

Un compuesto que es **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, su preparación y usos Antecedentes de la Invención

1. Campo de la invención La invención se refiere a compuestos terapeuticos, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, y a sus usos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor, cancer, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares.

2. Discusión de Tecnologia Relevante El control del dolor se ha estudiado durante muchos aros. Se sabe que ligandos de receptores cannabinoides (por ejemplo el receptor CB1, el receptor CB2) que incluyen agonistas, antagonistas y agonistas inversos producen alivio del dolor en una variedad de modelos animales interaccionando con receptores CB1 y/o CB2. Generalmente, los receptores CB1 estan localizados predominantemente en el sistema nervioso central, mientras que los receptores CB2 estan localizados principalmente en el periferico y estan limitados principalmente a las celulas y tejidos derivados del sistema inmune.

Aunque los agonistas de receptores CB1, tales como Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y anadamida, son utiles en modelos antinociceptivos en animales, tienen a ejercer efectos secundarios no deseados en el SNC, por ejemplo efectos secundarios psicoactivos, potencial uso abusivo, drogodependencia y tolerancia, etc. Se sabe que estos efectos secundarios no deseados estan mediados por los receptores CB1 localizados en el SNC. Sin embargo existen lineas de evidencia que sugieren que agonistas CB1 que actuan en sitios perifericos o con exposición al SNC limitada pueden controlar el dolor en humanos o animales con perfil in vivo global muy mejorado.

Por tanto, hay una necesidad de nuevos ligandos de receptores CB1 tales como agonistas que pueden ser utiles en el control del dolor o tratamiento de otros sintomas o enfermedades relacionados, con minimos o reducidos efectos secundarios no deseados en el SNC.

DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES

La presente invención proporciona ligandos de receptores CB1 que pueden ser utiles en el tratamiento del dolor y/u otros sintomas o enfermedades relacionados.

"RT" o "rt" significa temperatura ambiente.

En un aspecto, una realización de la invención proporciona un compuesto que es

o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

Este compuesto de la invención es N-{2-terc-butil-1-[ (4, 4-difluorociclohexil) metil]-1H-benzimidalzol-5il}etanosulfonamida o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

La presente invención abarca tambien taut6meros de los compuestos anteriores.

Se entendera tambien que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, asi como no solvatadas. Se entendera ademas que la presente invención abarca todas las formas solvatadas.

Dentro del alcance de la invención estan tambien las sales de un compuesto de la invención. Generalmente, sales farmaceuticamente aceptables de la presente invención se pueden obtener usando procedimientos estandar muy 40 conocidos en la tecnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente basico, por ejemplo una

alquilamina con un acido adecuado, por ejemplo HCl o acido acetico, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. Tambien puede ser posible producir una sal correspondiente de metal alcalino (tal como sodio, potasio, o litio) o de un metal alcalinoterreo (tal como calcio) tratando un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente acido, tal como un acido carboxilico o un fenol con un equivalente de un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinoterreo o alc6xido (tal como el et6xido o met6xido) , o una amina organica adecuadamente basica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por tecnicas convencionales de purificación.

En una realización, un compuesto de la invención se puede convertir en una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, en particular una sal de adición acida tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato, o p-toluensulfonato.

Hemos descubierto ahora que los compuestos de la invención tienen actividad como productos farmaceuticos, en particular como moduladores o ligandos tales como agonistas, agonistas inversos o antagonistas de receptores CB1. Mas en particular, los compuestos de la invención presentan actividad selectiva como agonistas de los receptores CB1 y son utiles en terapia, especialmente para alivio de diversas enfermedades del dolor tales como dolor crónico, dolor neuropatico, dolor agudo, dolor canceroso, dolor causado por artritis reumatoide, migrara, dolor visceral, etc. Sin embargo esta lista no se debe interpretar como exhaustiva. Ademas, los compuestos de la presente invención son utiles en otros estados de enfermedad donde esta presente o implicada la disfunción de receptores CB1. Ademas, los compuestos de la invención se pueden usar para tratar el cancer, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.

Los compuestos de la invención son utiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes tales como artritis, injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirurgicas similares, para enfermedades del colageno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivirales.

Los compuestos de la invención son utiles en estados de enfermedad donde la degeneración o disfunción de receptores cannabinoides esta presente o implicada en ese paradigma. Esto puede implicar el uso de versiones isot6picamente marcadas de los compuestos de la invención en tecnicas de diagnóstico y aplicaciones de imagen tales como la tomografia de emisión de positrones (PET) .

Los compuestos de la invención son utiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el estres tales como trastornos de estres post-traumatico, trastornos del panico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, y trastorno compulsivo obsesivo, incontinencia urinaria, eyaculación precoz, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo estrerimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como sindrome de intestino irritable y dispepsia funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumatica, apoplejia, cardioprotección posterior al infarto de miocardio, lesión de la medula espinal y adicción a las drogas, incluyendo el tratamiento del abuso de alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpatico, por ejemplo la hipertensión.

Los compuestos de la invención son utiles como un agente analgesico para usar durante anestesia general y vigilancia anestesica monitorizada. Se usan frecuentemente combinaciones de agentes con diferentes propiedades para conseguir un equilibrio de efectos necesario para mantener el estado anestesico (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . Incluidos en esta combinación estan los anestesicos inhalados, hipnóticos, ansioliticos, bloqueantes neuromusculares y opioides.

Tambien dentro del alcance de la invención esta el uso de cualquiera de los compuestos de esta invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades discutidas anteriormente.

Por tanto, la invención proporciona un compuesto o sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente para usar en terapia.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para usar en terapia.

En el contexto de la presente especificación, el termino "terapia" incluye tambien "profilaxis" a menos que haya indicaciones especificas en sentido contrario. El termino "terapeutico" y "terapeuticamente" se deben interpretar en consecuencia. El termino "terapia" dentro del contexto de la presente invención abarca ademas administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es

3. Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para usar como un medicamento.

5. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.

7. El uso de compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la

fabricación de un medicamento para el tratamiento del cancer, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.

8. Una composición farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar 20 como un medicamento para la terapia del dolor.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento para el tratamiento de trastornos de ansiedad.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para usar

como un medicamento para el tratamiento del cancer, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de 25 Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares.