Un compuesto de la fórmula I **Fórmula**

en la que

R1, R2,

R4 y R5 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno;

R3 es alquilo C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, Si(alquilo C1-C6)3, -OR12, en el que R12 es alquiloC1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo o S(O)2-alquilo C1-C6, o pentafluorsulfuranilo;

o

R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 eslabones oun anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R7 y R8 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi o halógeno;

R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, halogeno-alquilo C1-C6, heterociclilo, heteroarilo, fenilo, naftilo,

-OR13, en el que R13 es alquilo C1-C6 o fenilo, -NR14R15, en el que R14 y R15 son con independencia hidrógeno,alquilo C1-C6 o fenilo, o -C(O)-OR16, en el que R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R10 y R11 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, COR, en el que R es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6o cicloalquilo C3-C6, S(O)2-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; o, juntos, son alquileno C1-C6;

A es CR17 o N, en el que R17 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6;

B es CR18 o N, en el que R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6;

D es CR19 o N, en el que R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6 o fenilo;

E es CR20 o N, en el que R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6; o

E es CR20 y -A-B-D- es -N-O-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- o -CH-S-, en el que R21 es hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6; o

E es N y -A-B-D- es -N-O-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- o -CH-S-; o

E es S y -A-B-D- es -CH-CH-; y

n es el número 1, 2 ó 3;

y todas sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de antranilamida/2-amino-heteroareno-carboxamida

La presente invención se refiere a nuevos derivados de antranilamida y 2-amino-heteroareno-carboxamida, a procesos para su obtención, a su utilización como compuestos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

J. Med. Chem., 1987, 30 (2) , 357-366 describe un compuesto que cae bajo el alcance de la presente formula 1 al que no obstante se renuncia en el presente invento. La EP-987251 describe compuestos para la inhibición de CETP pero estos se basan en un heterociclo de 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina.

Más en particular, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de la fórmula I

R2 R1 R3

R6 R4 15 R5 (I) ON

R10

CH2 (CR7R8) nR9

N R11

E AD

B en la que

R1, R2, R4 y R5 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno;

R3 es alquilo C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, Si (alquilo C1-C6) 3, -OR12, en el que R12 es alquilo C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo o S (O) 2-alquilo C1-C6, o pentafluorsulfuranilo; o

R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 eslabones o 25 un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R7 y R8 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi o halógeno;

R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, halogeno-alquilo C1-C6, heterociclilo, heteroarilo, fenilo, naftilo, -OR13, en el que R13 es alquilo C1-C6 o fenilo, -NR14R15, en el que R14 y R15 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6 o fenilo, o -C (O) -OR16, en el que R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R10 y R11 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, COR, en el que R es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6

o cicloalquilo C3-C6, S (O) 2-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; o, juntos, son alquileno C1-C6;

A es CR17 o N, en el que R17 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6;

B es CR18 o N, en el que R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6;

D es CR19 o N, en el que R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6 o fenilo;

E es CR20 o N, en el que R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6; o 45 E es CR20 y -A-B-D- es -N-O-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- o -CH-S-, en el que R21 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6; o

E es N y -A-B-D- es -N-O-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- o -CH-S-; o 50 E es S y -A-B-D- es -CH-CH-; y

n es el número 1, 2 ó 3;

y todas sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la fórmula I pueden llevar sustituyentes en su estructura, p.ej. pueden llevar sustituyentes apropiados de tipo alquilo, alquileno o fenilo, además el alquilo y alquileno pueden estar sustituidos por de uno a trece sustituyentes elegidos entre hidroxi, halógeno, cicloalquilo C3-C6, ciano, COOH, COO-alquilo C1-C6 y alcoxi C1C6; fenilo puede estar sustituido de una a cinco veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, halogeno-alcoxi C1-C6, amino y halógeno.

Fenilo y heteroarilo pueden estar fusionados con un resto saturado o insaturado para formar un grupo bicíclico.

Los ejemplos de alquilo, solo o en combinación con otros grupos, incluyen a los restos hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a seis átomos de carbono, p.ej. metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo y los isómeros del hexilo.

Los ejemplos de alquenilo, solo o en combinación, incluyen a los restos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen un enlace olefínico y hasta 6 átomos de carbono, p.ej., hasta 4, p.ej. el etenilo, 1-propenilo, 2propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo e isobutenilo.

Los ejemplos de arilo incluyen al fenilo y naftilo.

Los ejemplos de amino incluyen al amino, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino, hidroxialquilamino, carboxialquilamino, acilamino, sulfonilamino, acetidin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo.

Los grupos heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados y pueden contener uno o más heteroátomos adicionales, p.ej. nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los ejemplos de un grupo heterocíclico insaturado incluyen a un grupo heteroarilo, por ejemplo el piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, furanilo, pirazolilo, p.ej. aminopiridinilo, aminopiridazinilo, aminopirimidinilo, aminotiofenilo, aminopirazolilo, aminotiazolilo, aminoisotiazolilo, aminoisoxazolilo, p.ej. 2-aminopiridin-3-ilo, 3-aminopiridin-2-ilo, 4-aminopiridin-3-ilo, 3-aminopiridin-4-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 4-aminopiridazin-3-ilo, 5-aminopiridazin-4-ilo, 3-aminopiridazin-4-ilo, 4-aminopirimidin-5-ilo, 5aminopirimidin-4-ilo, 5-aminotiazol-4-ilo, 5-aminoisotiazol-4-ilo y 3-aminoisoxazol-4-ilo, 2-aminotiofen-3-ilo, 3aminotiofen-2-ilo, 3-aminotiofen-4-ilo, 5-aminopirazol-4-ilo y pueden estar sin sustituir o sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo que, de nuevo, puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más de los sustituyentes recién mencionados.

Los ejemplos de halógeno incluyen al flúor, cloro, bromo, yodo.

El término halogeno-alquilo C1-C6 indica grupos alquilo C1-C6 ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo C1-C6 se ha reemplazado por un átomo de halógeno, p.ej. flúor o cloro. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 halogenado incluyen al trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo y clorodifluormetilo.

El término halogeno-alcoxi C1-C6 indica grupos alcoxi C1-C6 ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi C1-C6 se ha reemplazado por un átomo de halógeno, p.ej. flúor o cloro. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 halogenado incluyen al trifluormetoxi, difluormetoxi, fluormetoxi y clorodifluormetoxi.

El término (alcoxi C1-C6) -halogeno-alquilo C1-C6 indica grupos halogeno-alquilo C1-C6 ya definidos antes, en los que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo halogeno-alquilo C1-C6 se ha reemplazado por un grupo alcoxi. Un ejemplo de grupo (alcoxi C1-C6) -halogeno-alquilo C1-C6 es el 2, 2, 2-trifluor-1-metoxi-1-trifluormetil-etilo.

Los compuestos de la invención existen en forma libre o en forma de sal, p.ej. en forma de sal de adición de ácido. e da por supuesto que la invención incluye a los compuestos de la fórmula I tanto en forma libre como en forma de sal, p.ej. en forma de sal clorhidrato, sulfato o sal sódica.

En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o halógeno. En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno o cloro. En otra forma de ejecución más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es hidrógeno. En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R2 es hidrógeno o halógeno. En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R2 es hidrógeno, flúor o cloro. En otra forma de ejecución más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R2 es hidrógeno.

En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R3 es alquilo C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 que está sustituido de una a once veces por halógeno o alcoxi C1-C6, Si (alquilo C1-C6) 3, -OR12, en el que R12 es alquilo C1-C6 que está sustituido de una a seis veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, COO-alquilo C1-C6, hidroxi, cicloalquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

R2 R1 R3

R6 R4 5

R5 (I) ON

R10

CH2 (CR7R8) nR9

N R11

E AD

B en la que

R1, R2, R4 y R5 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno;

R3 es alquilo C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, Si (alquilo C1-C6) 3, -OR12, en el que R12 es alquilo C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo, bencilo o S (O) 2-alquilo C1-C6, o pentafluorsulfuranilo; o

R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 5 ó 6 eslabones o 15 un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R7 y R8 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi o halógeno; 20

R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, halogeno-alquilo C1-C6, heterociclilo, heteroarilo, fenilo, naftilo, -OR13, en el que R13 es alquilo C1-C6 o fenilo, -NR14R15, en el que R14 y R15 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6 o fenilo, o -C (O) -OR16, en el que R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R10 y R11 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, COR, en el que R es alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6

o cicloalquilo C3-C6, S (O) 2-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; o, juntos, son alquileno C1-C6; A es CR17 o N, en el que R17 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6;

B es CR18 o N, en el que R18 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6; D es CR19 o N, en el que R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6 o fenilo; E es CR20 o N, en el que R20 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6; o

E es CR20 y -A-B-D- es -N-O-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- o -CH-S-, en el que R21 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6; o E es N y -A-B-D- es -N-O-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- o -CH-S-; o 40 E es S y -A-B-D- es -CH-CH-; y n es el número 1, 2 ó 3; 45 y todas sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que alquilo y alquileno están sustituidos de una a trece veces por sustituyentes elegidos con independencia entre hidroxi, halógeno, cicloalquilo C3-C6, ciano, COOH, COO-alquilo C1C6 y alcoxi C1-C6; y fenilo está sustituido de una a cinco veces por grupos elegidos con independencia entre

50 alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, halogeno-alcoxi C1-C6, amino y halógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es alquilo C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 que está sustituido de una a once veces por halógeno o alcoxi C1-C6, Si (C1-C6alquil) 3, -OR12, en el que R12 es alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido de una a seis veces por grupos elegidos entre halógeno, COO-alquilo C1-C6, hidroxi, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno o ciano; fenilo;

o S (O) 2-alquilo C1-C6; o pentafluorsulfuranilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R9 es hidrógeno, heteroarilo, que está sin sustituir o sustituido de una a cinco veces por sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo C1-C6, halogeno-alquilo C1-C6 y fenilo, fenilo, que está sin sustituir o sustituido de una a cinco veces por grupos elegidos entre halógeno, alquilo C1-C6, halogeno

alquilo C1-C6 y halogeno-alcoxi C1-C6, naftilo, -OR13, en el que R13 es alquilo C1-C6 o fenilo, o -NR14R15, en el que R14 y R15 son con independencia hidrógeno, alquilo C1-C6 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R10 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que está sustituido

por hidroxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, COOH o COO-alquilo C1-C6; COR, en el que R es alquilo C1-C6, halogeno 15 alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; S (O) 2-alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que E es CR20 y -A-B-D- es –CR17-CR18-CR19-, –N-CR18-CR19-, –CR17

N-CR19-, –CR17-CR18-N-, –N-CR18-N-, –N-N-CR19-, -N-O-, -NR21-N-, -S-N-, -S-CH- o -CH-S-, en los que R17, R18 y R20 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6 y R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6 o fenilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que E es N y -A-B-D- es –CR17-CR18-CR19-, –N-CR18-CR19-, –CR17-N

CR19-, -N-O-, -S-N-, -S-CH-, -CH-CH- o -CH-S-, en los que R17, R18 y R20 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquenilo C2-C6 y R19 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6 o fenilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que E es S y -A-B-D- es -CH-CH-. 30

10. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, cuyo proceso consiste en hacer reaccionar un derivado de ácido, un compuesto de la fórmula II

OR33

E (II)

D

en la que 35 R33 es hidrógeno, Li, Na, K o alquilo C1-C6; y

R10, R11, A, B, D y E tienen los significados definidos en la reivindicación 1;

con un derivado amina secundaria, un compuesto de la fórmula III R2

R3

(III)

R4

R8R9

CH2) n

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y convertir opcionalmente el compuesto resultante en una sal farmacéuticamente aceptable.

45 11. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 así como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

12. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 11 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades me

diadas por la CETP. 50

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para el uso de sustancias terapéuticamente activas.

14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para el uso de sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.

15. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por la CETP.