Compuesto representado por la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

en la que A representa un grupo de fórmula en la que Het representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco a siete miembros que contiene dos átomos de nitrógeno seleccionados de pirimidilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidilo, imidazolilo, tetrahidro[1, 3]diazepinilo e imidazolidinilo, estando el grupo heterocíclico opcionalmente condensado con otro anillo carbocíclido o anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco a siete miembros formando bencimidazolilo o imidazo[4, 5-b] piridilo, estando el grupo heterocíclico y elgrupo bicíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo o aralquilo, estando el alquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

D representa >NR4, en el que R4 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;

X representa CH y Z representa N;

R7 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, amino, nitro, hidroxilo o un átomo de oxígeno, estando el alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, alcoxi C1-6, amino o hidroxilo;

R8 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, amino, nitro o hidroxilo, estando el alquilo C1-6 y alcoxi 20 C1-6 opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, alcoxi C1-6, amino o hidroxilo;

Q representa >C=O o >CH2;

R9 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 o aralquilo, estando el alquilo C1-6 y aralquilo opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, alcoxi C1-6, amino o hidroxilo;

R10 representa un átomo de hidrógeno o alquinilo C2-6;

R11 representa un átomo de hidrógeno o amino, estando el amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquil C16-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-sulfonilo, benciloxicarbonilo, estando la porción fenilo opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, nitro, amino o un átomo de halógeno, o bencenosulfonilo, estando la porción fenilo opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, nitro, amino o un átomo de halógeno;

R12 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;

donde alquilo C1-6 significa un grupo alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y alquinilo C2-6 significa un grupo alquinilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;

m y n representan cada uno independientemente un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 1 a 3;

q es un número entero de 1 a 3; y r es 1.

Derivados de aminopiperidina como antagonistas de integrina alfa v beta 3

Antecedentes de la invención

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a derivados de aminopiperidina que tienen actividad antagonista sobre la integrina av

A3 y a productos farmacéuticos que los comprenden.

Técnica Anterior

Para los organismos, es muy importante un sistema de transducción de señales desde el punto de vista de la conservación de la vida y de la transmisión hereditaria de la vida a la siguiente generación, específicamente desde los puntos de vista del significado fisiológico, de mecanismos para la regulación de la expresión génica y similares. Se ha esclarecido recientemente que las integrinas, receptores glucoproteicos que están implicados en la adhesión celular y que penetran en las membranas celulares, están relacionadas, por ejemplo, con la cicatrización de heridas y la hemostasia, fagocitosis, biofilaxis y la construcción de citoesqueletos y, además, como tales, son moléculas responsables de la transducción de señales. Por esta razón, en los últimos años, la química orgánica asociada con integrinas ha recibido repentinamente una gran atención desde un punto de vista farmacológico, así como desde puntos de vista de biología molecular y biología celular.

Se ha dilucidado que, aunque la conformación de integrinas experimenta un cambio dinámico y complicado, las integrinas se unen a diversos ligandos para transmitir la señal en direcciones intracelulares y extracelulares (Junichi Takagi y col., The 50th Annual Meeting of the Japan Society for Cell Biology, S 5-1, 1997) . T. A. Springer de la Escuela Médica de Harvard ha predicho recientemente que una determinada integrina activada tienen una estructura de hélice A y que se une a un ligando con la cara superior de la hélice A (Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 94, 65, 1997) . Esta hipótesis también fue sostenida por investigadores de nuestro país (Atsushi Irie y col., The 50th Annual Meeting of the Japan Society for Cell Biology, S 5-2, 1997) , y al análisis tridimensional en un nivel molecular asociado con la activación de integrinas, la unión entre integrinas y ligandos y similares se ha iniciado a gran escala.

Entre las mismas, la integrina avA3 se une a diversas matrices extracelulares, es decir, ligandos muy implicados, por ejemplo, en biodinámica o en la crisis de enfermedades, tales como vitronectina, fibrinógeno, fibronectina, osteopontina, trombospondina, factores de von Willebrand y colágeno, para formar complejos. En consecuencia, la integrina avA3 es de un interés especial como potencial diana farmacológica. De hecho, la avA3 se expresa en una gran cantidad en linfocitos B, macrófagos, monocitos, células de músculos lisos, células endoteliales activadas y similares. Además, la a vA3 es conocida no por expresarse fuertemente en células endoteliales en un estado de reposo, sino por estar muy activada en el transcurso del crecimiento y la infiltración, es decir, en vascularización, cicatrización de heridas y sitios inflamados. Además, la correlación entre la frecuencia de la expresión de a vA3 y el aumento de infiltración de cáncer se ha observado en diversas células cancerosas. Por otra parte, un grupo de investigadores del instituto de investigación Scripps Research Institute de Estados Unidos han esclarecido mediante microscopía avanzada de imagen en vídeo asistida por ordenador que la expresión microvascular devA3 se

a observa durante la oclusión y reperfusión de la arteria cerebral media experimental en babuinos como modelo (Y. Okada y col., Am. J. Pathol., 149, 37, 1996) .

Tal como se ha descrito anteriormente, la relación de especies celulares que expresan integrina avA3 in vivo, con etapa de activación de avA3, mecanismo de biofilaxis y similares, ha provocado una expectación sobre la aplicación clínica de moléculas que tienen actividad antagonista sobre la integrina avA3 en diversos campos. De hecho, se pretende usar clínicamente compuestos que tienen actividad antagonista sobre la integrina avA3, y se ha informado sobre los resultados de ensayos con animales de compuestos que tienen actividad antagonista sobre la integrina avA3 en un amplio abanico de enfermedades (S. S. Srivatsa y col., The 69th Annual Meeting of American Heart Association, 0231, 1996 (DuPont-Merck) ; J. F. Gourvest y col., The 18th Annual Meeting of The American Society for Bone and Mineral Research, p 228, 1996 (Roussel-Hoechst) ; S. B. Rodan y col., The 18th Annual Meeting of The American Society for Bone and Mineral Research, M430, 1996 (Merck) ; T. L. Yue y col., The 70th Annual Meeting of American Heart Association, 3733, 1997 (SmithKline Beecham) ; A. L. Racanelli y col., The 70th Annual Meeting of American Heart Association, 3734, 1997 (DuPont-Merck) ; y W. S. Westlin, Conference of American IBC, 23 de febrero, 1998 (Searle & Co.) .

Desde el punto de vista de la estructura química, los compuestos que tienen actividad antagonista sobre la integrina avA3 pueden clasificarse en anticuerpos, péptidos de bajo peso molecular y compuestos análogos a los mismos y moléculas pequeñas. Todos los antagonistas están estructuralmente relacionados con la secuencia del tripéptido RGD (arginina-glicina-ácido aspártico) , que se considera indispensable para el reconocimiento en la unión de un ligando. Los péptidos de bajo peso molecular que tienen actividad antagonista incluyen desintegrinas derivadas de veneno de serpientes y, además, péptidos cíclicos. Se ha informado que uno de ellos, GpenGRGDSPCA, inhibe la migración de células de músculo liso y bloquea la integrina avA3, inhibiendo de este modo realmente la formación de neoíntima en conejos (E.T. Choi y col., J. Vasc. Surg., 19, 125, 1994) . Por otra parte, se ha demostrado que el péptido cíclico que contiene BTD diseñado por imitación del giro A se une fuertemente a receptores avA3 (M.

Goodman y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7. 997, 1997) .

Se conocen varios procedimientos para diseñar moléculas pequeñas mediante el uso de la secuencia de aminoácidos de interés (en el presente documento se usa RGD) como clave. Por ejemplo, es conocido en general en la técnica un mimético peptídico para construir una molécula nueva basado en el esqueleto de una cadena peptídica. El concepto de un nuevo diseño enfocado en la estructura química y en la configuración espacial de las cadenas laterales del aminoácido se ha introducido por primera vez en los primeros años de la década de 1990 (R. Hirschman y col., J. Am. Chem. Soc., 115, 12550, 1993) . Se ha iniciado ya un intento de aplicación de este enfoque al diseño y síntesis de antagonistas de avA3 (K.C. Nicolaou y col., Tetrahedron, 53, 8751, 1997) .

Hasta la fecha, se han divulgado moléculas pequeñas que tienen actividad antagonista sobre la avA3 en los documentos WO 9532710, WO 9637492, WO 9701540, WO 9708145, WO 9723451, WO 9723480, WO 9724119, WO 9726250, WO 9733887, WO 9736858, WO 9736859, WO 9736860, WO 9736861, WO 9736862 y EP 0796855. También se divulgan compuestos orgánicos de bajo peso molecular que tienen actividad antagonista sobre lavA3

a en los documentos de patente de Estados Unidos Nº 5843906 y 5852210, los documentos WO 9737655, WO

9808840, WO 9818460, WO 981359, WO 9835949, WO 9846220, los documentos de patente británica Nº 2326609

y 2327672, documentos WO 9843962, WO 9724336, WO 9830542, WO 9905107, EP 820988, EP 820991, EP 853084 y Bioorganic & Medicinal Chemistr y , 6, 1185-1208 (1998) , que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud. El documento WO 94/12181 divulga moléculas pequeñas que tienen actividad antagonista sobre GP IIb/IIIa.

Sumario de la invención

Los presentes inventores han descubierto que un determinado grupo de derivados tienen una actividad antagonista potente sobre la integrina avA3. Los presentes inventores han descubierto también que un determinado grupo de derivados tienen una actividad inhibidora de la adhesión celular potente. Los presentes inventores han descubierto también que un determinado grupo de derivados tienen una actividad antagonista sobre GP IIb/IIIa y una actividad inhibidora de la agregación plaquetaria humana potentes.

En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una actividad antagonista sobre la integrina avA3, actividad inhibidora de la adhesión celular, actividad antagonista sobre GP IIb/IIIa y/o actividad inhibidora de la agregación plaquetaria humana.

1. Compuesto representado por la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

en la que A representa un grupo de fórmula en la que Het representa un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco a siete miembros que contiene dos átomos de nitrógeno seleccionados de pirimidilo, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidilo, imidazolilo, tetrahidro[1, 3]diazepinilo e imidazolidinilo, estando el grupo heterocíclico opcionalmente condensado con otro anillo carbocíclido o anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco a siete miembros formando bencimidazolilo o imidazo[4, 5-b] piridilo, estando el grupo heterocíclico y elgrupo bicíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo o aralquilo, estando el alquilo C1-6, amino, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo y aralquilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

D representa >NR4, en el que R4 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;

X representa CH y Z representa N;

R7 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, amino, nitro, hidroxilo o un átomo de oxígeno, estando el alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, alcoxi C1-6, amino o hidroxilo;

R8 representa alquilo C1-6, alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, amino, nitro o hidroxilo, estando el alquilo C1-6 y alcoxi 20 C1-6 opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, alcoxi C1-6, amino o hidroxilo;

Q representa >C=O o >CH2;

R9 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 o aralquilo, estando el alquilo C1-6 y aralquilo opcionalmente sustituidos con un átomo de halógeno, alcoxi C1-6, amino o hidroxilo;

R10 representa un átomo de hidrógeno o alquinilo C2-6;

R11 representa un átomo de hidrógeno o amino, estando el amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquil C16-carbonilo, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-sulfonilo, benciloxicarbonilo, estando la porción fenilo opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, nitro, amino o un átomo de halógeno, o bencenosulfonilo, estando la porción fenilo opcionalmente sustituida con alquilo C1-6, alcoxi C1-6, carboxilo, hidroxilo, nitro, amino o un átomo de halógeno;

R12 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;

donde alquilo C1-6 significa un grupo alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y alquinilo C2-6 significa un grupo alquinilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono;

m y n representan cada uno independientemente un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 1 a 3;

q es un número entero de 1 a 3; y r es 1.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos siguientes, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos:

1. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

2. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propiónico;

3. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

4. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{ (3S) - (pirimidin-2-ilamino) pirrolidin-1-il}benzoilamino]-propionato de tbutilo;

5. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{ (3S) - (pirimidin-2-ilamino) pirrolidin-1-il}benzoilamino]-propiónico;

6. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{ (3S) - (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) pirrolidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

7. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{ (3R) - (pirimidin-2-ilamino) pirrolidin-1-il}benzoilamino]-propionato de tbutilo;

8. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{ (3R) - (pirimidin-2-ilamino) pirrolidin-1-il}benzoilamino]-propiónico;

9. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de tbutilo;

10. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

11. (3S) -[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-pent-4-inato de etilo;

12. ácido (3S) -[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-pent-4-inoico

13. (2S) - (benciloxicarbonil) amino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

14. ácido (2S) - (benciloxicarbonil) amino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propiónico;

15. ácido (2S) -amino-3-[4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propiónico;

16. ácido (2S) - (benciloxicarbonil) amino-3-[4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

17. ácido (2S) -butano-1-sulfonilamino-3-[4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

18. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[N- (ciclopropilmetil) -N-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoil]amino]propionato de t-butilo;

19. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[N- (ciclopropilmetil) -N-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoil]amino]-propiónico;

20. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[N- (ciclopropilmetil) -N-[4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2ilamino) piperidin-1-il}benzoil]amino]-propiónico;

23. 3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (benciloxicarbonil) -amino}-propionato de t-butilo;

24. ácido 3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (benciloxicarbonil) -amino}propiónico;

25. (2S) - (benciloxicarbonil) amino-3-[4-[4-{ (1-t-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-il) amino}piperidin-1il]benzoilamino]-propionato de t-butilo;

26. (2S) -amino-3-[4-[4-{ (1-t-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-il) amino}piperidin-1-il]benzoilamino]-propionato de t-butilo;

27. (2S) - (butano-1-sulfonilamino-3-[4-[4-{ (1-t-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-il) amino}piperidin-1il]benzoilamino]-propionato de t-butilo;

28. ácido (2S) -butano-1-sulfonilamino-3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]

propiónico;

29. ácido (2S) -amino-3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propiónico;

30. 3-[4-[4-{ (1-t-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-il) amino}piperidin-1-il]benzoilamino]- (2S) -{ (2, 4, 6trimetilbencenosulfonil) amino}propionato de t-butilo;

31. ácido 3-[4- ({- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (2, 4, 6trimetilbencenosulfonil) amino}propiónico;

32. 3-[4-[4-{ (1-t-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-il) amino}piperidin-1-il]benzoilamino]- (2S) -{ (4fluorobencenosulfonil) amino}propionato de t-butilo;

33. ácido 3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-fluorobencenosulfonil) amino}-propiónico;

34. 3-[4-[4-{ (1-t-butoxicarbonil-1H-bencimidazol-2-il) amino}piperidin-1-il]benzoilamino]- (2S) -{ (4nitrobencenosulfonil) amino}propionato de t-butilo;

35. ácido 3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-nitrobencenosulfonil) amino}-propiónico;

36. ácido (2S) - (4-aminobencenosulfonil) amino-3-[4-{4- (1H-bencimidazol-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

37. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-[4-{ (1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino}piperidin-1-il]benzoilamino]propionato de t-butilo;

38. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-[4-{ (1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) amino}piperidin-1-il]benzoilamino]propiónico;

41. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-[1, 3]diazepin-2-ilamino) -piperidin-1il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

42. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-[1, 3]diazepin-2-ilamino) -piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

46. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}bencilamino]-propionato de t-butilo;

47. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}bencilamino]-propiónico;

48. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}bencilamino]propiónico;

49. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[N-bencil-N-[4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}bencil]amino]-propiónico;

50. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de tbutilo;

51. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

52. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-fluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

55. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[2, 3-difluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

56. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[2', 3-difluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

57. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[2, 3-difluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

58. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-cloro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de tbutilo;

59. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-cloro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]

propiónico;

60. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-cloro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

61. 2- (N-bencenosulfonil-N-metil) -amino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

62. ácido 2- (N-bencenosulfonil-N-metil) -amino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

63. ácido 2- (N-bencenosulfonil-N-metil) -amino-3-[4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

67. ácido 3-[3-fluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4nitrobencenosulfonil) amino}propiónico;

68. ácido (2S) - (4-aminobencenosulfonil) amino-3-[3-fluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin1-il}benzoilamino]-propiónico;

69. (2S) - (benciloxicarbonil) amino-3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

70. (2S) -amino-3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

71. 3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-metoxibencenosulfonil) -amino}propionato de t-butilo;

72. ácido 3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-metoxibencenosulfonil) amino}-propiónico;

73. ácido 3-[3-fluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-metoxibencenosulfonil) amino}propiónico;

74. ácido 3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-hidroxibencenosulfonil) amino}-propiónico;

75. ácido 3-[3-fluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-hidroxibencenosulfonil) amino}propiónico;

76. (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propionato de t-butilo;

77. ácido (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[3-fluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

78. ácido (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[3-fluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin1-il}benzoilamino]-propiónico;

80. ácido (2S) -acetamido-3-[3-fluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

81. (2S) - (benciloxicarbonil) amino-3-[2, 3-difluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propionato de t-butilo;

82. (2S) -amino-3-[2, 3-difluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

83. 3-[2, 3-difluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-metoxibencenosulfonil) -amino}propionato de t-butilo;

84. ácido 3-[2, 3-difluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4hidroxibencenosulfonil) amino}-propiónico;

85. ácido 3-[2, 3-difluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]- (2S) -{ (4-hidroxibencenosulfonil) amino}propiónico;

86. (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[2, 3-difluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propionato de t-butilo;

87. ácido (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[2, 3-difluoro-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

88. ácido (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[2, 3-difluoro-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propiónico;

91. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-metoxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

92. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-metoxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

93. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-metoxi-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

94. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-hidroxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico;

95. ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-hidroxi-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

96. (2S) - (benciloxicarbonil) amino-3-[3-metoxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

97. (2S) -amino-3-[3-metoxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo;

98. (2S) - (4-metoxibencenosulfonil) amino-3-[3-metoxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propionato de t-butilo;

99. ácido (2S) - (4-hidroxibencenosulfonil) amino-3-[3-hidroxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

100. ácido (2S) - (4-hidroxibencenosulfonil) amino-3-[3-hidroxi-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-ilamino) piperidin1-il}benzoilamino]-propiónico;

101. (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[3-metoxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propionato de t-butilo;

102. ácido (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[3-metoxi-4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1il}benzoilamino]-propiónico;

103. ácido (2S) - (4-carboxibencenosulfonil) amino-3-[3-metoxi-4-{4- (1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2ilamino) piperadin-1-il}benzoilamino]-propiónico;

104. (2S) -amino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de t-butilo; y

105. (2S) -bencenosulfonilamino-3-[4-{4- (pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]-propionato de metilo;

3. Compuesto según la reivindicación 2, que es el (93) ácido (2S) -bencenosulfonilamino-3-[3-metoxi-4-{4- (1, 4, 5, 6tetrahidro-pirimidin-2-ilamino) piperidin-1-il}benzoilamino]propiónico, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto según una cualquiera de 5 las reivindicaciones 1 a 3, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por integrina avA3.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de la adhesión celular representa un beneficio terapéutico.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de enfermedades en las que la actividad antagonista sobre GP IIb/IIIa y/o la actividad inhibidora de la agregación plaquetaria representan un beneficio terapéutico.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de una enfermedad selecciona del grupo que consiste en enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con angiogénesis, 15 enfermedades cerebrovasculares, cánceres y metástasis de los mismos, enfermedades inmunológicas y osteopatía.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso en el tratamiento de trombosis plaquetaria o tromboembolismo, la mejora de la circulación periférica del torrente sanguíneo, la inhibición de la coagulación sanguínea durante la circulación extracorpórea o el tratamiento de púrpura trombocitopénica trombótica o síndrome hemolítico urémico.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 para uso como agente para inhibir la agregación plaquetaria.