El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que n es 1, 2 ó 3; A es N o N+-O-; R es hidrógeno, alquilo, 10 cicloalquilalquilo y arilalquilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en O S y -N(Ra)-; Ar1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros o arilo de 6 miembros; y Ar2 es un heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la condición de que si Ar1 es entonces L es O o S

Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclo condensado activos en el SNC

Información de solicitud relacionada

La presente solicitud reivindica prioridad con respecto a la Solicitud de Estados Unidos Nº 60/802.195 presentada el 19 de mayo del 2006.

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclo condensado, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a métodos para el tratamiento de afecciones y trastornos que usan dichos compuestos y composiciones.

Descripción de tecnología relacionada

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) están ampliamente distribuidos por todo el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP) . Dichos receptores desempeñan un papel importante en la regulación de la función del SNC, particularmente modulando la liberación de una amplia diversidad de neurotransmisores, que incluyen, aunque sin limitarse necesariamente, acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y GABA. Por consiguiente, los receptores nicotínicos median una diversidad muy amplia de efectos fisiológicos y se han dirigido, entre otros, hacia el tratamiento terapéutico de trastornos relacionados con la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, neurodegeneración, dolor e inflamación, psicosis y sensibilización sensorial, estado anímico y emoción.

Existen muchos subtipos de nAChR en el SNC y periférico. Cada subtipo tiene un efecto diferente sobre la regulación de la función fisiológica global. Típicamente, los nAChR son canales iónicos que están construidos a partir de un ensamblaje pentamérico de proteínas subunitarias. En el tejido neuronal se han identificado al menos 12 proteínas subunitarias, e2-e10 y 12-14. Estas subunidades proporcionan una gran diversidad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que explican los diversos subtipos de receptores. Por ejemplo, el receptor predominante, que es el responsable de la alta unión de afinidad de la nicotina en el tejido cerebral, tiene la composición (e4) 2 (12) 3 (el subtipo e412) , mientras que otra población principal de receptores está compuesta por receptores homoméricos (e7) 5 (el subtipo e7) .

Determinados compuestos, como la nicotina alcaloide de las plantas, interaccionan con todos los subtipos de los nAChR, lo que explica los efectos fisiológicos de este compuesto. Aunque se ha demostrado que la nicotina tiene muchas actividades biológicas, no todos los efectos mediados por la nicotina son deseables. Por ejemplo, la nicotina ejerce efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares que interfieren a dosis terapéuticas y su naturaleza adictiva y toxicidad aguda son bien conocidas. Los ligandos que son selectivos para la interacción sólo con determinados subtipos de los nAChR ofrecen un potencial para conseguir efectos terapéuticos beneficiosos con un margen de seguridad mejorado.

Se ha demostrado que los nAChR que contienen e7 y e412 desempeñan un papel significativo potenciando la función cognitiva, incluyendo aspectos de aprendizaje, memoria y atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002) . Por ejemplo, los nAChR que contienen e7 se han vinculado con afecciones y trastornos relacionados con el trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , enfermedad de Alzheimer (AD) , deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, así como déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, entre otras actividades sistémicas. El subtipo de receptor e412 está implicado en el control de la atención, conocimiento, esquizofrenia, epilepsia y dolor (Paterson y Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000) .

La actividad de los dos nAChR, e7 y e412, puede modificarse o regularse mediante la administración de ligandos de nAChR selectivos de subtipo. Los ligandos pueden presentar propiedades antagonistas, agonistas o agonistas parciales. También se conocen compuestos que funcionan como moduladores alostéricos positivos.

Aunque se conocen compuestos que muestran, de manera no selectiva, actividad en una serie de subtipos de receptores nicotínicos, incluyendo los nAChR e412 y e7, sería beneficioso proporcionar compuestos que interaccionen selectivamente con los nAChR neuronales que contienen e7, con los nAChR que contienen e412 o con los nAChR que contienen tanto e7 como e412, en comparación con los otros subtipos.

El documento WO 00/44755, cedido a los Laboratorios Abbott, se refiere a derivados diazabicíclicos de fórmula (A) que son ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclo condensado, así como a composiciones que comprenden dichos compuestos y procedimiento del uso del mismo.

Un aspecto de la presente invención se dirige hacia un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 10

n es 1, 2 ó 3;

A es N o N+-O-;

R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo;

L se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y -N (Ra) -;

Ar1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros o arilo de 6 miembros; Ar2 es un heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la condición de que si Ar1 es entonces L es O ó S.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Dichas composiciones pueden administrarse de acuerdo con un método de la invención, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad del nAChR, y más particularmente con la actividad del nAChR que contiene e7.

Otro aspecto más de la invención se refiere al uso de compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para modular selectivamente la actividad del nAChR, por ejemplo la actividad del nAChR que contiene e7. El uso es útil para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de afecciones y trastornos 30 relacionados con la modulación de la actividad del nAChR que contiene e7 en mamíferos. Más particularmente, el uso es útil para afecciones y trastornos relacionados con: trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , enfermedad de Alzheimer (AD) , deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función del SNC disminuida asociada con lesión cerebral traumática, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguíneos asociado con cicatrización de heridas, necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguíneos asociado con vascularización de injertos de piel y mala circulación, más particularmente circulación alrededor de una oclusión vascular, entre otras actividades sistémicas, por ejemplo, respuesta inflamatoria mediada por el TNF.

En el presente documento también se describen los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, y los usos de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos administrando los compuestos.

Descripción detallada de la Invención

Definición de términos Ciertos términos que se usan en la memoria descriptiva pretenden referirse a las siguientes definiciones, como se detalla más adelante.

El término "acilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2, 2dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.

El término "aciloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3; A es N o N+-O-;

R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en O S y -N (Ra) -; Ar1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros o arilo de 6 miembros; y Ar2 es un heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la condición de que si Ar1 es entonces L es O o S.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

en el que R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, NRgRj, (NRgRj) alquilo, (NRgRj) alcoxi, (NRgRj) carbonilo y (NRgRj) sulfonilo; cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en en el que cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es independientemente nitrógeno o es carbono, en el que el átomo de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, -ORc, -alquil-ORc, -NRdRe y -alquil-NRdRe; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; Rc es alquilo; cada uno de Rd y Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj) alquilo, (NRgRj) alcoxi, (NRgRj) carbonilo y (NRgRj) sulfonilo; cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquil

15 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que

A es N; R es metilo o hidrógeno; L es 0; n es 2; y Ar2 se selecciona entre el grupo of que consiste en:

20 5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que

A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O n es 2; Ar1 es 6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O; n es 2; Ar1 es y Ar2es 7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

5-{6-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; (endo) -3- (6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi) -8-metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octano; (endo) -3-[6- (benzofuran-5-il) -piridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]octano; 6-{6-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1-H-indol; 5-{6-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indazol;

1-metil-5-{6-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 5-{6-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{5[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, .1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; (endo) -3- (6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]octano;

5-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; (exo) -3-[6- (benzofuran-5-il) -piridin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]octano; 5-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indazol; 5-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il) -1-H-indol;

5-{6-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; (endo) -3- (5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]octano; 5-{6-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; [6- (1H-indol-5-il) -piridin-3-il]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina; [6- (benzofuran-5-il) -piridin-3-il]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina;

[ (endo) -8-metil-8-aza-blciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-[6- (2-trifluorometil-1H-indol-5-il) -piridln-3-il]-amina; [6- (1H-indazol-5-il) -piridin-3-il]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina; [6- (1H-indol-4-il) -piridin-3-il) -[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina; [ (endo) -8-aza-blciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-[6- (1H-indol-5-il) -piridin-3-il]-amina; [4- (1H-indol-5-il) -fenil]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina;

[4- (1H-indazol-5-il) -fenil]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina; [ (endo) -8-metil-8-aza-blciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-[4- (1-metil-1H-indol-5-il) -fenil]-amina; (4-benzo[b]tiofen-5-il-fenil) -[ (endo) -8-metil-8-aza-blciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina; [4- (benzofuran-5-il) -fenil]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina; [4- (1H-indol-4-il) -fenil]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina;

45 [3- (1H-indol-5-il) -fenil]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina; [3- (1H-indol-4-il) -fenil]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina;

5. {6-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{6-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1-H-indol; 5-{6-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-2-trifluorometil-1-H-indol; 4-{6-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1-H-indol; 6-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1-H-indol; 5-{5-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-pirain-2-il]-1-H-indol; 4-{5-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; 6-{5-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; [6- (1H-indol-6-il) -piridin-3-il]-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-il]-amina; 5-{6-[ (endo) -9-metil-9-azabiciclo[3, 3, 1]nonan-3-iloxi]piridazin-3-il}-1-H-indol; (endo) -3-[6- (benzo[b]tiofen-5-il) piridazin-3-iloxi]-9-metil-9-azabiciclo[3, 3, 1]nonano; 5-{5-[ (endo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina; 5-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina; 5-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; 5-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 4-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 6-{5-[ (exo) -8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol. (endo) -N- (5- (1H-indol-5-il) piridin-3-il) -8-metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-amina; (endo) -N- (5- (1H-indol-4-il) piridin-3-il) -8-metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-amina; (endo) -N- (5- (1H-indol-6-il) piridin-3-il) -8-metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-amina; (endo) -N-{5-[2- (trifluorometil) -1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-Metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-amina; 5-{5-[ (endo) -8-Metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina; 5-{5-[ (endo) -8-Metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[ (endo) -8-azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 8-óxido de (1R, 3r, 5S, 8s) -3- (6- (1H-indol-5-il) piridin-3-iloxi) -8-metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octano; 8-óxido de (1R, 3r, 5S, 8s) -3- (6- (1H-indol-5-il) piridin-3-iloxi) -8-metil-8-azabiciclo[3, 2, 1]octano; 4-{5-[ (endo) -8-Azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[ (exo) -8-Azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[ (endo) -8-Azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[ (endo) -8-Azabiciclo[3, 2, 1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2, 3-b]piridina; 5-{5-