Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

en la que:

A1 se selecciona del grupo que consiste en alquenilo,

alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,carboxialquilo, carboxicicloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilo, arilalquilo,ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo,heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -heterociclosulfonilo, halógeno, haloalquilo,-NR5-[C(R6R7)]n-C(O)-R8, -O-[C(R9R10)]p-C(O)-R11, -OR12, -S-alquilo, -S(O)-alquilo, -N(R13R14), -CO2R15,-C(O)-N(R16R17), -C(R18R19)-OR20, -C(R21R22)-N(R23R24), -C(≥NOH)-N(H)2, -C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24),-S(O)2-N(R25R26), y -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26);

A2, A3 y A4 se seleccionan cada una individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo,alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, ciano, cicloalquilo,cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilo,heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo,heterociclosulfonilo, halógeno, haloalquilo, -NR5-[C(R6 R7)]n-C(O)-R8, -O-[C(R9R10)]p-C(O)-R11, -OR12, -S-alquilo,-S(O)-alquilo, -N(R13R14), -CO2R15, -C(O)-N(R16R17), -C(R18R19)-OR20, -C(R21R22)-N(R23R24), -C(≥NOH)-N(H)2,-C(R18aR19a)-C(O)N(R23R24), -S(O)2-N(R25R26) y -C(R18aR19a)-S(O)2-N(R25R26);

cada R18a y R19a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

n es 0 ó 1;

p es 0 ó 1;

Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. La presente invención se refiere además al uso de inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 no dependiente de la insulina, la resistencia a la insulina, la obesidad, trastornos lipídicos, el síndrome metabólico, , y otras enfermedades y afecciones que están mediadas por una acción excesiva de los glucocorticoides.

Antecedentes de la invención

La insulina es una hormona que modula el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. La alteración de la acción de la insulina (i.e., resistencia a la insulina) provoca una reducción de la absorción, la oxidación y el almacenamiento de la glucosa inducida por la insulina, una reducción de la inhibición dependiente de la insulina de la liberación de los ácidos grasos desde el tejido adiposo (i.e., lipólisis) y una reducción de la inhibición mediada por la insulina de la producción y la secreción de la glucosa hepática. La resistencia a la insulina se produce frecuentemente en enfermedades que conducen a una morbilidad y una mortalidad mayores y prematuras.

La diabetes mellitus se caracteriza por una elevación de los niveles de glucosa en plasma (hiperglucemia) en ayunas o tras la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa. Aunque esta enfermedad puede estar causada por varios factores subyacentes, se agrupa en general en dos categorías: diabetes de tipo 1 y de tipo 2. La diabetes de tipo 1, también denominada diabetes mellitus dependiente de la insulina (“IDDM”) está causada por una reducción de la producción y la secreción de insulina. En la diabetes de tipo 2, también denominada diabetes mellitus no dependiente de la insulina o NIDDM, la resistencia a la insulina es un factor patógeno relevante en el desarrollo de la hiperglucemia. Comúnmente, los niveles de insulina en los pacientes de diabetes de tipo 2 están elevados (i.e., hiperinsulinemia) , pero este aumento compensatorio no basta para superar la resistencia a la insulina. La hiperglucemia persistente o descontrolada de la diabetes mellitus tanto de tipo 1 como de tipo 2 está asociada con un aumento de la incidencia de complicaciones macrovasculares y/o microvasculares entre las que se incluyen aterosclerosis, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, apoplejía, nefropatía, neuropatía y retinopatía.

La resistencia a la insulina, incluso en ausencia de una gran hiperglucemia, es un componente del síndrome metabólico. Recientemente, se han establecido criterios de diagnóstico para el síndrome metabólico. Para determinar si un paciente tiene el síndrome metabólico, se han de cumplir tres de los cinco criterios siguientes: presión sanguínea elevada por encima de 17, 33/11, 33 kPa, glucosa en sangre en ayunas por encima de 110 mg/dl, obesidad abdominal con un perímetro de la cintura de más de 101, 6 cm (hombres) o 88, 90 cm (mujeres) y cambios de los lípidos en sangre según lo definido por un aumento de los triglicéridos por encima de 150 mg/dl o una disminución del colesterol HDL por debajo de 40 mg/dl (hombres) o 50 mg/dl (mujeres) . Actualmente, se estima que hay 50 millones de adultos, sólo en EE.UU., que cumplen estos criterios. Esa población, independientemente de si padece o no diabetes mellitus, tiene un mayor riesgo de desarrollar las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes de tipo 2 anteriormente enumeradas.

Se ha reconocido que los tratamientos disponibles para la diabetes de tipo 2 tienen limitaciones. La dieta y el ejercicio físico pueden ser muy beneficiosos en los pacientes de diabetes de tipo 2, pero su realización es baja. Incuso en los pacientes que hacen dieta y ejercicio, pueden ser necesarias otras formas de terapias para mejorar aún más el metabolismo de la glucosa y de los lípidos.

Una estrategia terapéutica consiste en aumentar los niveles de insulina para superar la resistencia a la misma. Esto se puede conseguir mediante la inyección directa de insulina o mediante la estimulación de la secreción endógena de insulina en las células beta pancreáticas. Las sulfonilureas (p. ej., tolbutamida y glipizida) o la meglitinida son ejemplos de fármacos que estimulan la secreción de la insulina (i.e., secretores de insulina) aumentando de ese modo las concentraciones de insulina en circulación lo suficiente como para estimular el tejido resistente a la insulina. Sin embargo, la insulina y los secretores de insulina pueden conducir a concentraciones de glucosa peligrosamente bajas (i.e., hipoglucemia) . Además, es frecuente que los secretores de insulina pierdan poder terapéutico a lo largo del tiempo.

Dos biguanidas, la metformina y la fenformina, pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa en pacientes diabéticos. En cualquiera caso, no se conoce bien el mecanismo de acción. Ambos compuestos pueden conducir a acidosis láctica y a efectos secundarios gastrointestinales (p. ej., nauseas o diarrea) .

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (p.ej., acarbosa) pueden retardar la absorción de los hidratos de carbono del intestino tras las comidas, lo que a su vez puede disminuir los niveles de glucosa en sangre, particularmente, en el periodo postprandial. Como las biguanidas, estos compuestos también pueden provocar efectos secundarios gastrointestinales.

Las glitazonas (i.e., 5-benciltiazolidin-2, 4-dionas) son una nueva clase de compuestos usados en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Estos agentes pueden reducir la resistencia a la insulina en múltiples tejidos, disminuyendo así la glucosa en sangre. También se puede evitar el riesgo de hipoglucemia. Las glitazonas modifican la actividad del receptor activado por proliferadores peroxisomales (“PPAR”) de subtipo gamma. Actualmente, se cree que el PPAR es la principal diana terapéutica para el principal mecanismo de acción para los efectos beneficiosos de estos compuestos. Otros moduladores de la familia de proteínas PPAR se encuentran actualmente en desarrollo para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y/o la dislipidemia. Las glitazonas comercializadas producen efectos secundarios entre los que se incluyen el aumento del peso corporal y el edema periférico.

Se necesitan más tratamientos para normalizar los niveles de glucosa en sangre en los pacientes de diabetes mellitus. Se están investigando otras estrategias terapéuticas. Por ejemplo, se están estudiando los análogos del péptido 1 de tipo glucagón ("GLP-1") y los inhibidores de la peptidil peptidasa IV ("DPP-IV") que aumentan la secreción de insulina. Otros ejemplos incluyen: inhibidores de enzimas clave implicadas en la producción y secreción de glucosa hepática (p. ej., inhibidores de la fructosa-1, 6-difosfatasa) y la modulación directa de enzimas implicadas en la señalización de la insulina (p. ej., proteína tirosina fosfatasa 1B o “PTP-1B”) .

Otro procedimiento para tratar o tratar profilácticamente la diabetes mellitus incluye el uso de inhibidores de 11-º-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11º-HSD1) . Dichos procedimientos se describen en J. R. Seckl et al., Endocrinology, 142: 1371-1376, 2001 y las referencias citadas en dicho documento. Los glucocorticoides son hormonas esteroideas que son potentes reguladores del metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Una acción excesiva de los glucocorticoides puede conducir a resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, dislipidemia, aumento de la obesidad abdominal e hipertensión. Los glucocorticoides circulan en la sangre en una forma activa (i.e., cortisol en seres humanos) y una forma inactiva (i.e., cortisona en seres humanos) . La 11º-HSD1, que se expresa a un alto nivel en el hígado y en el tejido adiposo, convierte la cortisona en cortisol conduciendo a una mayor concentración local de cortisol. La inhibición de 11º-HSD1 evita o disminuye la amplificación específica del tejido de la acción de los glucocorticoides, confiriendo así efectos beneficiosos en la presión sanguínea y el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. El documento WO 2004056745 describe ciertas adamantilacetamidas como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. El documento WO 2006024627 describe otro derivado de la N-Z-adamantil-2-fenoxi-acetamida como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

A1 se selecciona del grupo que consiste en alquenilo, alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilo, arilalquilo,

ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, -heterociclosulfonilo, halógeno, haloalquilo, -NR5-[C (R6R7) ]n-C (O) -R8, -O-[C (R9R10) ]p-C (O) -R11, -OR12, -S-alquilo, -S (O) -alquilo, -N (R13R14) , -CO2R15, -C (O) -N (R16R17) , -C (R18R19) -OR20, -C (R21R22) -N (R23R24) , -C (=NOH) -N (H) 2, -C (R18aR19a) -C (O) N (R23R24) , -S (O) 2-N (R25R26) , y -C (R18aR19a) -S (O) 2-N (R25R26) ;

A2, A3 y A4 se seleccionan cada una individualmente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquil-NH-alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclosulfonilo, halógeno, haloalquilo, -NR5-[C (R6 R7) ]n-C (O) -R8, -O-[C (R9R10) ]p-C (O) -R11, -OR12, -S-alquilo,

-S (O) -alquilo, -N (R13R14) , -CO2R15, -C (O) -N (R16R17) , -C (R18R19) -OR20, -C (R21R22) -N (R23R24) , -C (=NOH) -N (H) 2, -C (R18aR19a) -C (O) N (R23R24) , -S (O) 2-N (R25R26) y -C (R18aR19a) -S (O) 2-N (R25R26) ; cada R18a y R19a se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; n es 0 ó 1; p es 0 ó 1;

D es un miembro seleccionado del grupo que consiste en a -O-, -S-, -S (O) - y - S (O) 2-; E es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;

cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, o R3 y R4 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y heterociclo; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo,

carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, hidroxilo, alcoxilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y heterociclooxialquilo; cada R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R6 y R7 tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y heterociclo;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, carboxilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquiloxilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxilo, heterociclooxialquilo y -N (R27R28) ; cada R9 y R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, o R9 y R10

45 tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo y heterociclo; R11 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo y -N (R29R30) ; R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo,

50 heterocicloalquilo y heterociclooxialquilo; cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo y heterociclosulfonilo;

55 R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, carboxicicloalquilo, arilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y heterociclooxialquilo; cada R16 y R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxilo, heterociclosulfonilo, hidroxilo y -alquil-C (O) N (R201R202) , o R16 y R17 tomados junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo; R201 y R202 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; cada R18, R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; cada R21 y R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterociclocarbonilo y heterociclosulfonilo; cada R23 y R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxilo, alquilsulfonilo, arilo, arilcarbonilo, ariloxilo, arilsulfonilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heteroariloxilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclooxilo, heterociclosulfonilo y hidroxilo, o R23 y R24 tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterociclo; cada R25 y R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariloxilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxialquilo, heterociclooxilo, heterociclosulfonilo e hidroxilo, o R25 y R26 tomados junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo; cada R27 y R28 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, carboxilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxilo, heterociclooxialquilo, heterociclosulfonilo y hidroxilo, o R27 y R28 tomados junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo; y cada R29 y R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxilo, alquilsufonilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilsulfonilo, carboxilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, carboxicicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxilo, heteroariloxialquilo, heteroarilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxilo, heterociclooxialquilo, heterociclosulfonilo e hidroxilo, o R29 y R30 tomados junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo.

2. El compuesto según la reivindicación 1 que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

E-4-[ (2-metil-2-{[4- (trifluorometil) bencil]oxi}propanoil) amino]adamantano-1-carboxamida; Ácido E-4- ({2-metil-2-[ (2-metilciclohexil) oxi]propanoil}amino) adamantano-1-carboxílico; Ácido E-4- ({2-metil-2-[ (3-metilciclohexil) oxi]propanoil}amino) adamantano-1-carboxílico; Ácido E-4-{[2- (cicloheptiloxi) -2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carboxílico; Ácido E-4-{[2- (ciclohexilmetoxi) -2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carboxílico; E-4- ({2-metil-2-[ (4-metilciclohexil) oxi]propanoil}amino) adamantano-1-carboxamida; E-4- ({2-[ (5-bromopiridin-2-il) oxi]-2-metilpropanoil}amino) adamantano-1-carboxamida; (E) -4-[ (2-metil-2-{[5- (1H-pirazol-1-il) piridin-2-il]oxi}propanoil) amino]adamantano-1-carboxamida; E-4- ({2-metil-2-[ (5-morfolin-4-ilpiridin-2-il) oxi]propanoil}amino) adamantano-1-carboxamida; E-4-{[2-metil-2-piridin-2-iloxi) propanoil]amino}adamantano-1-carboxamida; E-4-[ (2-{[5- (1-imidazol-1 -il) piridin-2-il]oxi}-2-metilpropanoil) amino]adamantano-1 -carboxamida; Ácido E-4-[ (2-metil-2-{[ (1S, 2S) -2-metilciclohexil]oxi}propanoil) amino]adamantano-1-carboxílico E-4- ({2-metil-2-[ (2-metilciclohexil) oxi]propanoil}amino) adamantano-1carboxamida; E-4-{[2- (cicloheptiloxi) -2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carboxamida; E-4-{[2- (ciclohexilmetoxi) -2-metilpropanoil]amino}adamantano-1-carboxamida; E-4- ({2-metil-2-[ (3-metilciclohexil) oxi]propanoil}amino) adamantano-1-carboxamida; Ácido E-4- ({2-[ (4, 4-dimetilciclohexil) oxi]-2-metilpropanoil}amino) adamantano-1-carboxílico; y Ácido E-4-{[2-metil-2- (1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-iloxi) propanoil]amino}adamantano-1-carboxílico.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 que es E-4-